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摘要：为研究JTE-522的合成，用以大规模制备，以3-氟甲苯等为原料，经溴化、偶联、加成、环合、氯磺化、氨解反应得化合物4-（4-环己基-2-甲基恶唑-5）-2-氟苯基磺酰胺，即为最终产物JTE-522。结果显示，设计的合成路线，以3-氟甲苯计，六步反应总收率为14.1%。由此得出结论：合成路线合理，简便易行，适于大规模制备，所合成的目标产物JTE-522经FAB-MS和1H-NMR确证。
关键词：合成；制备；JTE-522；Tilmacoxib；COX-2抑制剂
中图分类号：G712 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2016）27-0275-02
JTE-522（Tilmacoxib）为一种新型、强效、高活性、高选择性环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2）抑制剂，属昔布类非甾体抗炎药（NSAIDs），化学名为4-（4-环己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰胺，由日本烟草（Tabacco）株式会社研制，主要用于治疗类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎（OA）和急性疼痛等，具有胃肠道副作用小、毒性低、选择性高、较好的口服抗炎活性等特点。近年来还发现其具有抑制肿瘤的作用。JTE-522对人同工酶COX-2的抑制作用是对COX-1的1176倍，是迄今为止发现的选择性很高的COX-2抑制剂。
一、合成路线设计
本文以3-氟甲苯、NBS等为原料，经自由基溴化反应得化合物（1）3-氟苄溴；以化合物（1）、环己基甲酰氯等为原料，经偶联反应得化合物（2）环己基3-氟苄基酮；以化合物（2）、盐酸羟胺等为原料，经亲核加成反应得化合物（3）环己基3-氟苄基酮肟；以化合物（3）、乙酸等为原料，经环合反应得化合物（4）4-环己基-5-（3-氟苯基）-2-甲基噁唑；以化合物（4）、氯磺酸等为原料，经氯磺化反应得化合物（5）4-（4-环己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰氯；以化合物（5）、氨水等为原料，经氨解反应得化合物（6）4-（4-环己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰胺，即为最终产物JTE-522。
二、实验部分
（一）仪器材料
RY-1熔点仪（天津市分析仪器厂，温度计未经校准），Micromass ZabSpec高分辨质谱仪，日本电子JNM-ECA-400超导NMR仪（TMS为内标）。
主要试剂纯度为A.R.或C.P.级；环己甲酰氯以环已甲酸为原料自制，产率90.7%，为无色透明液体；Pd（Ph3P）4以PdCl2为原料自制，产率94.6%，为黄绿色粉末状固体。
（二）实验步骤
1.3-氟苄溴的制备（分子式C7H6BrF，分子量189.03）。向500ml三颈圆底烧瓶加入102.0 g NBS（573.1mmol），66.0 g 3-氟甲苯（599.3mmol），150ml无水CCl4，0.5 g过样苯甲酰，电池搅拌，加热回流6h。待反应完毕，抽滤，滤液依次经水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，水泵减压蒸馏，得目标产物无色透明液体79.1g，产率为73.0%。
2.环己基3-氟苄基酮的制备（分子式C14H17FO，分子量220.29）。在干燥氮气的保护下，向1000ml三颈圆底烧瓶加入49.0 g锌粉（674.4mmol），3.5g Pd（Ph3P）4（3.0mmol），200 mL无水乙二醇二甲醚，机械搅拌，低温槽冷却至-20℃，滴加49.0 g环己基甲酰氯（334.2mmol）溶于50 mL无水乙二醇二甲醚的溶液，然后再缓慢滴加63.0 g 3-氟苄溴（333.3 mmol）溶于50ml无水乙二醇二甲醚的溶液。继续保持低温反应2h。逐渐回升至室温，反应过夜。停止反应，抽滤，滤液常压浓缩。浓缩物用乙酸乙酯溶解，依次用1mol/L的HCl、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，水泵减压蒸除溶剂，然后用油泵减压蒸馏，得目标产物无色粘稠油状液体40.0 g，产率为54.5%。
3.环己基3-氟苄基酮肟的制备（分子式C14H18FNO，分子量235.30，12C141H1819F14N16O分子量235.14）。向500ml三颈圆底烧瓶加入40.0g环己基-3-氟苄基酮（181.6mmol），150mL乙醇，17.5 g盐酸羟胺（251.8mmol），26.3 g乙酸钾（268.0mmol），加热回流3h，常压蒸除溶剂，浓缩物用乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，水泵减压蒸除溶剂，粗产物用正庚烷重结晶，得目标产物白色针状晶体32.5g，产率为76.1%，mp105-108℃（原文献收率为42%）。FAB （乙酸乙酯），236.0（MH ，M 1，基峰）；220.1，218.0（M 1-H2O）；154.0，83.0；136.0（154-H2O）；81.0，67.0（81-CH2）；126.0，109.0。
4.4-环己基-5-（3-氟苯基）-2-甲基噁唑的制备（分子式C16H18FNO，分子量259.32）。向250mL三颈圆底烧瓶加入11.5 g环己基3-氟苄基酮肟、90mL乙酸，室温搅拌下，滴加乙酸酐15.0mL，加热回流8h，水泵减压蒸除溶剂，再用油泵蒸馏，得9.5 g金黄色油状粗产物。粗产物用石油醚溶解，依次用饱和NaCl溶液、乙腈洗涤，石油醚层用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂后，得目标产物金黄色油状液体9.0 g，产率为71.0%。
5.4-（4-环己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰氯的制备（分子式C16H17ClFNO3S，分子量357.83）。在冰盐水冷却条件下，向100mL三颈圆底烧瓶加入7.0 g 4-环己基-5-（3-氟苯基）-2-甲基噁唑，50 mL氯仿，电池搅拌，缓慢滴加氯磺酸15.0 mL，再减压蒸馏除氯仿，在100℃条件下反应4 h。冷却至室温，再加入氯仿溶解，边搅拌边将反应溶液滴加到冰水中，用氯仿萃取，再用饱和NaCl溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂后，得粗产物9.0 g，产率为93.2%。 6.4-（4-环己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰胺的制备（分子式C16H19FN2O3S，分子量338.40，12C161H1919F14N216O332S分子量338.11）。在室温搅拌下，向所得到的9.0 g 4-（4-环己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰氯中加入40 mL四氢呋喃，再滴加28%的氨水（NH3·H2O）7.0ml，反应2h，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解残留物，用水、饱和NaCl溶液洗涤后，有机层用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得8.0 g粗产物。将粗产物用硅胶柱色谱法分离（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：4），乙醇重结晶，得目标产物白色针状结晶6.0 g，产率为70.5%，mp 168-170℃（文献收率61%，mp 166-167℃）。FAB （丙酮），338.9（MH ，M 1，基峰），337.9（M ）；83.0，69.0；321.9（M 1-NH3）；282.1，201.9（282.1-SO2NH2）；109.0。1H-NMR（氘代二甲亚砜，400兆Hz），1.24（1H，m），1.36-1.45（2H，m），1.54-1.63（2H，m），1.68-1.78（5H，m），2.46（3H，s），2.50（溶剂峰，s），2.87（1H，tt，J=11.5，3.7Hz），3.33（水峰，s），7.47-7.52（2H，m），7.73（2H，s）。
参考文献：
[1]Hashimoto H，Imamura K，Haruta J，Wakitani K.4-（4-cycloalkyl/aryl-oxazol-5-yl）benzenesulfonamides as selective cyclooxygenase-2 inhibitors：enhancement of the selectivity by introduction of a fluorine atom and identification of a potent， highly selective， and orally active cox-2 inhibitor JTE-522. J. Med Chem[J].2002，45（7）：1511-1517.
[2]M.Masaki，M.Matsushita，K.Wakitani.Inhibitory effects of JTE-522，a novel prostaglandin H synthase-2 inhibitor，on adjuvant-induced arthritis and bone changes in rats[J].Inflammation Research. 1998，（4）：12-16.
关键词：合成；制备；JTE-522；Tilmacoxib；COX-2抑制剂
中图分类号：G712 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2016）27-0275-02
JTE-522（Tilmacoxib）为一种新型、强效、高活性、高选择性环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2）抑制剂，属昔布类非甾体抗炎药（NSAIDs），化学名为4-（4-环己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰胺，由日本烟草（Tabacco）株式会社研制，主要用于治疗类风湿性关节炎（RA）、骨关节炎（OA）和急性疼痛等，具有胃肠道副作用小、毒性低、选择性高、较好的口服抗炎活性等特点。近年来还发现其具有抑制肿瘤的作用。JTE-522对人同工酶COX-2的抑制作用是对COX-1的1176倍，是迄今为止发现的选择性很高的COX-2抑制剂。
一、合成路线设计
本文以3-氟甲苯、NBS等为原料，经自由基溴化反应得化合物（1）3-氟苄溴；以化合物（1）、环己基甲酰氯等为原料，经偶联反应得化合物（2）环己基3-氟苄基酮；以化合物（2）、盐酸羟胺等为原料，经亲核加成反应得化合物（3）环己基3-氟苄基酮肟；以化合物（3）、乙酸等为原料，经环合反应得化合物（4）4-环己基-5-（3-氟苯基）-2-甲基噁唑；以化合物（4）、氯磺酸等为原料，经氯磺化反应得化合物（5）4-（4-环己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰氯；以化合物（5）、氨水等为原料，经氨解反应得化合物（6）4-（4-环己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰胺，即为最终产物JTE-522。
二、实验部分
（一）仪器材料
RY-1熔点仪（天津市分析仪器厂，温度计未经校准），Micromass ZabSpec高分辨质谱仪，日本电子JNM-ECA-400超导NMR仪（TMS为内标）。
主要试剂纯度为A.R.或C.P.级；环己甲酰氯以环已甲酸为原料自制，产率90.7%，为无色透明液体；Pd（Ph3P）4以PdCl2为原料自制，产率94.6%，为黄绿色粉末状固体。
（二）实验步骤
1.3-氟苄溴的制备（分子式C7H6BrF，分子量189.03）。向500ml三颈圆底烧瓶加入102.0 g NBS（573.1mmol），66.0 g 3-氟甲苯（599.3mmol），150ml无水CCl4，0.5 g过样苯甲酰，电池搅拌，加热回流6h。待反应完毕，抽滤，滤液依次经水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩，水泵减压蒸馏，得目标产物无色透明液体79.1g，产率为73.0%。
2.环己基3-氟苄基酮的制备（分子式C14H17FO，分子量220.29）。在干燥氮气的保护下，向1000ml三颈圆底烧瓶加入49.0 g锌粉（674.4mmol），3.5g Pd（Ph3P）4（3.0mmol），200 mL无水乙二醇二甲醚，机械搅拌，低温槽冷却至-20℃，滴加49.0 g环己基甲酰氯（334.2mmol）溶于50 mL无水乙二醇二甲醚的溶液，然后再缓慢滴加63.0 g 3-氟苄溴（333.3 mmol）溶于50ml无水乙二醇二甲醚的溶液。继续保持低温反应2h。逐渐回升至室温，反应过夜。停止反应，抽滤，滤液常压浓缩。浓缩物用乙酸乙酯溶解，依次用1mol/L的HCl、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，水泵减压蒸除溶剂，然后用油泵减压蒸馏，得目标产物无色粘稠油状液体40.0 g，产率为54.5%。
3.环己基3-氟苄基酮肟的制备（分子式C14H18FNO，分子量235.30，12C141H1819F14N16O分子量235.14）。向500ml三颈圆底烧瓶加入40.0g环己基-3-氟苄基酮（181.6mmol），150mL乙醇，17.5 g盐酸羟胺（251.8mmol），26.3 g乙酸钾（268.0mmol），加热回流3h，常压蒸除溶剂，浓缩物用乙酸乙酯溶解，依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，水泵减压蒸除溶剂，粗产物用正庚烷重结晶，得目标产物白色针状晶体32.5g，产率为76.1%，mp105-108℃（原文献收率为42%）。FAB （乙酸乙酯），236.0（MH ，M 1，基峰）；220.1，218.0（M 1-H2O）；154.0，83.0；136.0（154-H2O）；81.0，67.0（81-CH2）；126.0，109.0。
4.4-环己基-5-（3-氟苯基）-2-甲基噁唑的制备（分子式C16H18FNO，分子量259.32）。向250mL三颈圆底烧瓶加入11.5 g环己基3-氟苄基酮肟、90mL乙酸，室温搅拌下，滴加乙酸酐15.0mL，加热回流8h，水泵减压蒸除溶剂，再用油泵蒸馏，得9.5 g金黄色油状粗产物。粗产物用石油醚溶解，依次用饱和NaCl溶液、乙腈洗涤，石油醚层用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂后，得目标产物金黄色油状液体9.0 g，产率为71.0%。
5.4-（4-环己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰氯的制备（分子式C16H17ClFNO3S，分子量357.83）。在冰盐水冷却条件下，向100mL三颈圆底烧瓶加入7.0 g 4-环己基-5-（3-氟苯基）-2-甲基噁唑，50 mL氯仿，电池搅拌，缓慢滴加氯磺酸15.0 mL，再减压蒸馏除氯仿，在100℃条件下反应4 h。冷却至室温，再加入氯仿溶解，边搅拌边将反应溶液滴加到冰水中，用氯仿萃取，再用饱和NaCl溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂后，得粗产物9.0 g，产率为93.2%。 6.4-（4-环己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰胺的制备（分子式C16H19FN2O3S，分子量338.40，12C161H1919F14N216O332S分子量338.11）。在室温搅拌下，向所得到的9.0 g 4-（4-环己基-2-甲基噁唑-5）-2-氟苯基磺酰氯中加入40 mL四氢呋喃，再滴加28%的氨水（NH3·H2O）7.0ml，反应2h，减压蒸除溶剂，用乙酸乙酯溶解残留物，用水、饱和NaCl溶液洗涤后，有机层用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，得8.0 g粗产物。将粗产物用硅胶柱色谱法分离（洗脱剂为乙酸乙酯：石油醚=1：4），乙醇重结晶，得目标产物白色针状结晶6.0 g，产率为70.5%，mp 168-170℃（文献收率61%，mp 166-167℃）。FAB （丙酮），338.9（MH ，M 1，基峰），337.9（M ）；83.0，69.0；321.9（M 1-NH3）；282.1，201.9（282.1-SO2NH2）；109.0。1H-NMR（氘代二甲亚砜，400兆Hz），1.24（1H，m），1.36-1.45（2H，m），1.54-1.63（2H，m），1.68-1.78（5H，m），2.46（3H，s），2.50（溶剂峰，s），2.87（1H，tt，J=11.5，3.7Hz），3.33（水峰，s），7.47-7.52（2H，m），7.73（2H，s）。
参考文献：
[1]Hashimoto H，Imamura K，Haruta J，Wakitani K.4-（4-cycloalkyl/aryl-oxazol-5-yl）benzenesulfonamides as selective cyclooxygenase-2 inhibitors：enhancement of the selectivity by introduction of a fluorine atom and identification of a potent， highly selective， and orally active cox-2 inhibitor JTE-522. J. Med Chem[J].2002，45（7）：1511-1517.
[2]M.Masaki，M.Matsushita，K.Wakitani.Inhibitory effects of JTE-522，a novel prostaglandin H synthase-2 inhibitor，on adjuvant-induced arthritis and bone changes in rats[J].Inflammation Research. 1998，（4）：12-16.