长风破浪会有时 直挂云帆济沧海

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  1996年5月,一架从美国飞来的波音747客机降落广州白云机场,阔别家乡10年整的美国哥伦比亚大学眼科生物化学助理教授李万程终于踏上了故土。他此番回国有两个目的:一是探望父母家人、恩师和故交好友;二是接受母校湖南师范大学聘请他为发育生物学教授的聘书。回家之前,他顺道看望在美国相识、已经回国在中山大学中山眼科中心工作的朋友。两人在一起吃饭时,李万程开玩笑说,如果哪天选择回国工作,就到中山大学中山眼科中心来。没想到戏语成真。先后在美国哥伦比亚大学医学中心,新泽西医科大学、明尼苏达大学和内布拉斯加医科大学任教20多年后,如今的李万程已关掉在美国的实验室,正式成为中山大学“百人计划”特聘教授、中山眼科中心眼科学国家重点实验室学科带头人、眼发育和分子病理机制课题组组长。
  作为眼睛晶状体研究领域首位获得美国眼科学基金会白内障研究杰出成就奖的华人,李万程的加盟,无疑将把中山眼科中心眼科学国家重点实验室在眼睛晶状体发育和眼睛重大眼疾之一——白内障的分子机制基础研究推向国际最前沿,并为中山大学中山眼科中心进入国际双一流注入强劲动力。
  “做科学研究的人最忌夸夸其谈,我不敢说我将来会给中山大学中山眼科中心带来多大的成就,但凭借在国外多年脚踏实地的研究积累,认认真真做研究的态度,再加上中心近年来为建成世界一流眼科中心在引进人才等方面的诸多努力,我相信有这么多秉持同样认真态度的学者的共同努力,中山眼科中心会迎来飞跃式的发展。”30余年埋首眼睛分子细胞生物学研究,走过多个大大小小的世界科学研究殿堂,经历过无数场学术交流与辩论,李万程的经历正应了著名诗人李白的话:长风破浪会有时,直挂云帆济沧海。
  不破楼兰终不还
  李万程1960年出生于湖南衡山一个农民家庭。他能完成中学的学业,除了仰仗父母亲和姐姐的辛勤劳动,姑母和舅母等人的经济支持,还得益于多位尊师(刘德象、黄周秀、李炎明、戴清海、聂东楚、胡粹娥、尹立雁等)的帮助。1978年,当改革开放的春风吹遍神州大地之时,李万程再一次得益于他的尊师们(刘德象、黄周秀、黄乾辉和旷怡珍等)的大力支持,考入湖南师范大学生命科学学院生物学专业,从此开启了与生物学研究近40年的情缘。
  在大学的4年里,李万程完全沉浸在学习的海洋里。无论工作日还是节假日,老师们都常看到李万程在教室里学习的身影。功夫不负有心人,大学前3年,他每一科的成绩,从高等数学、大学物理学、生物化学到细胞生物学,都名列年级前茅。1982年本科毕业后,他以特别优异的成绩考入湖南师范大学生物系刘筠教授(时任副校长,1995年当选为院士)的实验室,从事发育生物学的研究。
  刘筠院士是我国著名的鱼类繁殖和育种专家。他在世界上首次成功进行雌、雄两性能育,遗传性状稳定的异源四倍体鲫鲤和三倍体湘云鲫(鲤)的研究,为推动我国鱼类和特种水产的发展做出了杰出的贡献。在刘院士的指导和支持下,李万程开始了对岳鲤及其双亲的形态特征,血红蛋白、血清蛋白和同工酶的研究。为了学习国内最先进的研究技术,在硕士期间他先后访学了中国科学院武汉分院水生生物研究所陈宏溪研究员和吴清江研究员及武汉大学熊前沫和周敦教授的实验室,学习细胞核移植、同工酶分析和染色体组型分析的技术。3年的深入探究让他完成了岳鲤及其双亲的生物学标准的制定,并在国内重要的学术期刊《遗传学报》和《水生生物集刊》发表了相关研究篇论5篇,奠定了丰富而扎实的生物学基础知识和实验技能。期间他还帮助刘院士建立起了当时规模在国内数一数二的细胞核移植实验室,在相关方面的工作成果为后来淡水鱼类发育生物学国家重点实验室的建立做了起始的积累。
  在湖南师范大学读书期间,李万程从海外归来寻根的舅公——美国威斯康星大学医学教授唐自东博士的出现为他打开了通往另一个世界的大门,让他萌生了想要到外面的世界看一看的冲动。于是从本科4年级至硕士期间,李万程就留心在为出国做准备。1985年,在完成由中国科学院武汉分院院长陈宏溪研究员主持的硕士论文答辩后,他应邀赴加拿大亚伯达大学动物系任发育生物学助教。1986年,他如愿接到了美国西雅图华盛顿大学(University of Washington)动物系系主任Charles Laird教授的邀请,成为全额奖学金博士研究生,从此踏上了在美国长达30余年的学习、工作成长历程。
  在美国这30余年,凭借勤奋努力,李万程从一名语言听不懂、口语都说不好的留学生,到入门分子细胞生物学,再到在白内障研究领域提出非遗传性白内障形成的共同细胞学基础科学学说,一步步走到科学研究的前沿,研究论文和研究基金不断突破,科学实验技能、科学思维也得到了跨越式地提升,最重要的是,他学会了如何在激烈的竞争环境中保持内心的宁静,用清晰的思维去思考科学问题。同时在自由激荡的环境下平等、自由地与导师和同行畅所欲言地沟通交流,尽情地去学习和吸取他人的长处,表达学术观点的同时展示自己的研究成果。
  难忘在美国华盛顿大学攻读博士学位的6年时光,李万程在那里完成了人生的蜕变。入学的第一天,从普林斯顿大学来的Whiteley教授领着他参观了整个校园,同时告诉他,华盛顿大学动物系培养的第一个中国博士生时任加拿大亚伯达大学(University of Alberta)研究生院院长。作为第二个中国来的研究生,教授们对李万程的期盼给了他无形的压力同时也是动力。接受李万程进入动物系的Aimee Bakken教授在他完成第一學期的轮转学习后告诉他,Lynn M Riddiford教授实验室是最适合他完成博士论文的地方。Riddiford教授是美国文理学院和美国科学院院士,先后担任过美国动物学协会、美国昆虫学协会、美国内分泌学协会和美国生理学协会的主席,在昆虫发育生物学、内分泌和生理学方面做出了杰出的贡献。在随后的5年里,李万程受到Lynn M Riddiford教授的严格指导。   “外科医生的责任不是开好刀就行了,直到患者恢复了良好的功能,我们才能算完成使命。”张陈平一直将口腔颌面部缺损的功能性重建作为自己的主攻方向,让患者重拾人生的尊严与快乐,始终是他孜孜以求的目标。
  下颌骨是构成人体面部下方三分之一的骨性支架,也是维持面形、保持咀嚼等功能的关键。肿瘤、创伤、炎症等均可导致颌骨缺损,其发病率占口腔颌面部疾病首位。颌骨缺损,不仅会对患者的面容和心理产生巨大影响,也会严重破坏咀嚼、吞咽、呼吸等多种生理功能,显著降低生存质量,甚至危及生命。然而,颌骨修复重建手术难度大,如何实现真正意义上的功能重建,长期以来都是一个世界性难题。而张陈平偏偏就向这个世界性难题发起了挑战。
  读研究生时,导师邱蔚六院士就积极支持他大胆创新,鼓励他大胆尝试将“牵张成骨技术”应用到颌骨缺损的修复重建中来。当时国际上没有现成的资料,更没有成熟的仪器设备。在邱院士的支持下,张陈平成立了课题攻关小组,从学习画图纸开始,一步步自行设计“牵引种植装置”。经过多次失败、反复改进,该技术终于在动物实验中得到了验证,并成功应用于临床实践。
  但仅修复形态,而功能缺失,绝大多数患者还是无法回归社会。“我们能不能根据中国人群的特点,进行功能导向的重建,让患者恢复正常牙弓形态,获得咬合生理位点,实现咀嚼功能重建?”朝着这个目标,张陈平带领团队展开了一场跨越20年的攻坚战。
  在下颌骨修复重建中,腓骨肌皮瓣占血管化骨移植数量近80%,腓骨宽度多为1?1.5cm,仅为下颌骨高度的二分之一,难以满足牙种植的需要。“国内外解决方案通常需要实施4?5次手术,一期腓骨移植重建外形,二期垂直向牵引成骨,稳定后拆除牵引装置,最后再进行牙种植,历时长达2?3年,医疗费用更是高达数十万元,绝大多数患者无法承受,因为时间太长,成本也太高。”张陈平介绍。
  为解决这一问题,张陈平开始探索“种植牵引腓骨增宽(DID)技术”,以期实现“牙种植与牵引成骨一体化”。在这期间,他和他的团队遇到了数不清的问题,经历过无数次失败。
  为解决牵引方向歪斜的问题,团队通过在外面加一个钛板来控制牵引方向。后来他们又把钛板更新为一个底座体,控制牵引方向并分担一部分咀嚼力,这个底座体最终成为DID的一个重要组成部分。
  在牙种植方面,张陈平则一直致力于解决生物相容性问题。“生物相容性即令植入物成为人体的一部分,不产生任何排异反应和炎症,使植入物稳定地跟骨头长为一体,这样才能承受长期的咀嚼力量。”张陈平带领团队通过对DID表面改性,获得类骨小梁微纳结构,显著促进了骨结合,提高了稳定性。
  从失败中看到希望,总结经验教训,20多年间,DID历经无数次更新迭代,终于通过1次手术达到传统4?5次手术的疗效,缩短疗程2年以上,牙种植成功率从70%提高到94%,实现了下颌骨从“形态修复”到“功能重建”的重大突破。技术得到国内外同行广泛认可。
  我国著名口腔颌面外科专家刘宝林教授在一次全国大会中总结道:“张陈平教授发明的DID技术是近十年来我国在种植与修复领域最具创新性的成果之一。”美国口腔颌面外科专家D Kademani教授则表示:“对于腓骨垂直高度不足无法恢复咀嚼功能这一难题来说,DID技术是理想的解决方法。”
  有赞美就会有质疑,曾有人向张陈平提出这样的疑问:“只有你一个人能操作,但不能推广应用,那这项技术意义还大吗?”张陈平接受这样的质疑,因为他也考虑过这个问题,手术步骤不规范、没有进行流程化管理,别说其他人,就连他自己,时间久了也得在脑子里梳理好几遍手术的步骤,才能操作。
  为了使复杂的颌骨重建术从无序走向规范,张陈平带领团队提出了功能导向的颌骨重建“四段式”策略。此策略立足于东方人群颌骨形态大样本数据库分析,与传统术式相比,更利于恢复正常牙弓形态,获得咬合生理位点,实现咀嚼功能重建。
  与此同时,通过医工结合,张陈平还与工科专家共同研发了专利配套器械。“操作DID,没工具不行,第一步用什么,第二步用什么,所有器械按照流程使用,不走回头路,这样器械护士也不容易搞乱。”张陈平说。手术器械的研发,进一步提高了重建精度,简化了手术程序,缩短了手术时间。在不断简化步骤后,原来要5个小时才能完成的手术,后来仅需2个小时就可以完成。
  此外,为打破国际技术壁垒,解决软件不兼容的难题,张陈平还带领团队自主研发了融合术前个体化设计、导板制作及术中导航的“一站式”数字化平臺。基于该平台创建的“咬合位点引导的颌骨重建”及“导航引导的穿颧种植”数字化技术体系显著降低了操作误差,提高了手术安全性,实现了个体化、精准化、功能化的颌骨重建。而其在国内率先开发的“颌骨手术仿真培训系统”规范了操作流程及技术标准。国际权威杂志Journal of Computational Physics(JCP)主编M Quirynen教授对此技术的稳定性和精准性曾给予高度评价。
  目前,DID技术已在26个省市45家医院推广应用,累计受益患者6万余例,取得了显著的社会及经济效益。
  张陈平说,近几年,每每参加国际学术交流活动时,都有国外专家表示,对他的DID等专利成果感兴趣。为让更多医生了解这些成果,九院口腔颌面-头颈肿瘤科在国外举办相关专题学习班12次及手术示教24次,国内举办国家级继教班83次,培养了国内外医生2280名,包括来自美国、英国、德国、西班牙及日本等国家的专科医师87名;发表相关论文181篇,其中SCI收录97篇,总影响因子226.4分,总引用1606次;获授权专利21项,其中发明专利12项;主编专著5部。2020年1月10日,在北京召开的2019年度国家科技奖励大会上,张陈平领衔完成的“颌骨缺损功能重建的技术创新与推广应用”项目更是荣获国家科学技术进步奖二等奖。   1998年,李万程博士在新泽西医科大学建立起自己独立的实验室,迎来了3位青年才俊:向华博士后、毛英伟和王娟两位研究生作为自己的研究助手(他们后来成为中、美的知名教授和公司的技术专家)。他们在分子眼科学领域深入探讨晶体上皮细胞凋亡的信号途径,以及透明晶状体如何保护自身抑制应激因子引起细胞凋亡的分子机制。年轻的科研团队充满了活力和自由探索的氛围。短短3年半时间,他们完成了多个原创性的发现。首先是阐明晶状体自身的结构蛋白α-晶体蛋白能够保护自身免于应激因子引起晶体上皮细胞凋亡的分子机制,他们发现α-晶体蛋白通过与BCL家族促凋亡蛋白BAX和BCL-Xs相互作用,阻断BAX和BCL-Xs进入线粒体,从而抑制因线粒体通透性改变而引起的细胞凋亡,这一结果在细胞凋亡领域的权威刊物Cell Death
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