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幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,HP)感染了全球半数以上人口,中国也是一个HP感染率较高的国家。全国的流行病学调查显示:国人HP感染率为42%~90%。HP是一种革兰氏染色阴性微需氧菌,与胃、十二指肠多种疾病密切相关,是消化性溃疡、慢性胃炎的重要致病因素,也是胃癌演变的始动因子,与胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发生、发展也有一定关系,1994年被世界卫生组织定为Ⅰ类致癌因子[1],所以HP感染的治疗是HP研究的重点[2]。多年来,抗菌素的滥用及不规则治疗等因素,幽门螺杆菌耐药率有不断上升趋势,所以近几年寻求理想的治疗方案、探讨含有左氧氟沙星的临床研究、在各地掀起了热潮。
1 左氧氟沙星在一线方案中的应用
理想的HP根除方案应符合安全、有效(根除率>90%)、简便、经济的标准。质子泵抑制(PPI)或铋剂联合2种抗菌素的三联疗法被认为是根除HP的一线用药[3]。目前国内外大多数共识意见推荐的一线治疗方案为PPI/RBC(雷尼替丁枸橼铋)+C(克拉霉素)+A(阿莫西林)/M(甲硝唑)。由于克拉霉素及甲硝唑耐药率上升较快,用标准的一线方案其根除率有明显下降趋势,近年来许多研究含有左氧氟沙星的新三联疗法、在HP根除率方面与标准的三联方案比较,疗效明显增加。韩国的Lee等[4]和国内的陆芹等、束庆文等人的研究、显示左氧氟沙星三联疗法其HP根除率为90%,虽然与不含左氧氟沙星的标准一线方案比较未见显著差异,但不良反应发生率明显低于标准三联一线疗法。Giannini等[5]报道了169例采用含左氧氟沙星的PPI三联疗法治疗HP感染,根除率高达95%左右。国内唐晓渝等的临床观察也得出同样的结果。杜坤庭等加用左氧氟沙星后,HP根治率84.8%,十二指肠球部溃疡愈合率提高到93.9%。蒲红等用含左氧氟沙星的方案治疗HP阳性的胃溃疡总有效率达95%,疗效显著。正如Kent Man Chu等[6]指出的:积极应用抗菌药物清除HP有利于消化性溃疡的痊愈。
2 左氧氟沙星在二线方案或补救治疗中的应用
2.1 左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体,抗菌活性两倍于后者,且抗菌谱广泛[7];已有多项研究表明,左氧氟沙星可安全有效地初治和补救治疗HP感染。其中左氧氟沙星联合PPI、阿莫西林或甲硝唑初次根除率超过90%[8],Watanabe认为其补救根除率分别为63%、69.7%[9]。
2.2 2007年8月庐山第三次全国HP感染共识报告[10]与前两次共识意见一样,均提出当一线治疗失败后启用二线方案。通常为PPI+B(铋剂)+M(甲硝唑)+T(四环素),或PPI+B+F(呋喃唑酮)+T;或PPI+B+F+A(阿莫西林)。
2.3 谢俊等采用奥美拉唑20 mg联合左氧氟沙星0.2 mg加阿莫西林1.0 mg 2次/d,连用7 d,对照组采用奥美拉唑20 mg联合甲硝唑0.4 mg加阿莫西林1.0 mg 2次/d,连用7 d,他们的特点是对于对照组治疗失败患者再接受含左氧氟沙星的方案,完成疗程后采用HP粪便(HPSA)检测方法评价,结果HP根除率达90.91%。Nista等[11]采用同样方案,结果发现HP根除率达94%,明显高于传统根除方案。
3 含有左氧氟沙星方案的疗程
疗程不足常导致HP根除失败。足够的疗程不但可以提高HP的根除率,而且能够减少HP对耐药性的产生。中华医学会消化病学分会及胡伏莲教授的多次共识意见中,无论一线或二线方案都≥7 d。目前有关主要文献提供的、含有左氧氟沙星的治疗方案也大多为7 d,而补救疗法的疗程大多为10 d或14 d[3]。对于耐药严重的地区,可考虑延长疗程至14 d以增加HP根除率,但≤14 d[2],在治疗过程中密切观察药物的不良反应。
4 联合用药以及耐药研究的进展
4.1 联合用药的目的是扬长避短,努力达到理想的治疗方案和疗效。理想的治疗方案应该包括[13]:①HP根除率≥90%;②溃疡愈合迅速,症状消失快;③患者依从性好;④不产生耐药性;⑤疗程短,治疗简便;⑥价格便宜。实际上,任何一个治疗方案很难同时达到以上要求,现在几乎没有单一药物对根除HP是有效的,也没有一个方案能使HP的根除率达到100%。
4.2 邹军等[14]的实验研究显示:左氧氟沙星对HP的抑菌浓变(MIC)范围0.0625~8 μg/ml,MIC50 0.25 μg/ml,与常用的克拉霉素和阿莫西林的MIC50类似,而耐药性却明显低于克拉霉素。同时发现其在酸性环境下抗菌活性降低,提示临床应用时应同时合用抑酸药。因此,国内外学者几乎一致地选用了抑酸作用强的PPI制剂。
4.3 左氧氟沙星联合应用何种抗菌素,主要依据各地抗菌素耐药率的情况,迄今尚无单一药物能有效根除HP。如不能一次性根除HP,则可能诱导HP产生耐药菌株或变异株。耐药菌株的产生会给临床带来许多困难,临床上应避免单一抗菌素的使用。梁晓等[15]的一篇耐药研究报告指出:耐药菌株的出现、是近年来药物根除HP成功率下降的主要原因,尤其是对常用抗菌素克拉霉素、甲硝唑的耐药。该研究中26株临床菌株仅1株对左氧氟沙星耐药,耐药率低为3.8%,而2株克拉霉素耐药菌株均对左氧氟沙星敏感。因此,左氧氟沙星是克拉霉素的较好替代药物;该研究还发现,对克拉霉素、甲硝唑双重耐药率也为3.8%,但这株HP对左氧氟沙星仍敏感。双重耐药是HP治疗中的重要问题,对治疗的成功与否有重大影响。
4.4 左氧氟沙星是近两年国内外幽门螺杆菌共识意见新推荐的HP根除药物,2年来逐步用于临床。朱日进等5月份报告,幽门螺杆菌对喹诺酮类药物体外耐药情况研究表明:从67例患者的胃黏膜中分离出幽门螺杆菌株,4株对左氧氟沙星耐药,耐药率为5.97%,2株对莫西沙星耐药,耐药率为2.99%,其中2株为多重耐药菌株、对左氧氟沙星及莫西沙星均耐药。4株耐药菌株中,有2株的喹诺酮类耐药区(QRDR)发生新的点突变。结论是HP对喹诺酮类药物的体外耐药率仍很低,幽门螺杆菌对喹诺酮类药物耐药与该菌株qyrA基因的QRDR点突变密切相关。
4.5 中华医学会消化病学分会采用全国多中心临床对照研究,针对901例临床分离的HP菌株进行耐药检测,发现HP对甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林的耐药率分别高达75.6%,27.6%和2.7%。大量临床研究结果显示:含有甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林为基础的一线三联或四联根治方案1周疗法,其根除率目前仅70%左右。在我国,HP对于喹诺酮类药物的耐药相关报道甚少,总体耐药率不明。
陈奇等[16]的总结性研究显示,左氧氟沙星用于HP根除治疗,疗效较满意,不良反应较少,一般均为PPI三联疗法,多联用耐药率低的阿莫西林/呋喃唑酮,联用克拉霉素则要视该地区耐药情况而定。青霉素过敏者可考虑联用克拉霉素/替硝唑。用于一线方案时疗程7 d,用于二线或补救治疗时疗程≥10 d。剂量0.2,2次/d。有关耐药率及耐药机制还需进一步深入研究。
参考文献
[1] International Agency for Research on Canncer.Schistosomes live flukes and helicobacter pylori,LARC monographs on the evaluation on carcinogenic risks to humans,1994:161.
[2] Hu F L.The guidelines of diagnosis and treamenton Heliicobacter pylori infection.Beijing People’sMedical Publishing House,2006.
[3] 中华医学会消化病学分会.幽门螺杆菌共识意见(2003.安徽桐城).中华消化杂志,2004,24(2):126 127.
[4] Lee J H,Hong S P,Kwon C I,et al. The efficacy of levofloxacin based triple therapy for helicobacter pylori eradication.Koren J Castroenterol,2006,48(1):19 24.
[5] Giannini E G.Bilardi C,Dulbecco P.et al.Can Helicobacter pylori eradication regimens be shortened in clinical practice An Openlabel,randomized,pilot study of 4 and 7 Day triple therapywithrandomized,high dose levofloxacin and tinidazole.J Clin Castroenterol,2006.40(6):515 520.
[6] Kent Man Chu,Ka Fai Kwok,Simon Law,et al.Patients with Helicobater pylori positive and negative duodenal ulcers have distinct Clinical characteristics.World J Castroenterol,2005,11(23):3518.
[7] Davis R,Bryson H M,Levofloxacin A.Review of its antibacterial activity,phamacokinetics and therapeutic efficacy.Drugs,1994,47(4):677 700.
[8] DicaroS,Zocco M A,Cremonini F,et al.Levofloxacin based reginens for the eradication of Helicobacter pylori.Eur JCastroen H epatol 2002,14(12):1309 1312.
[9] WatanabeY,Aoyana N,Shirasaka D,et al.Levofloxacin based tripletherapy as a second linetreatment after failure of Helicobacter pylori eradication with standard Triple therapy .Dig liver Dis,2003,35(10):711 715.
[10] 中华医学会消化病学分会.第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告(2007年8月庐山)中华医学杂志,2008,88(10):652 656.
[11] NistaE C,Candelli M,Cremonini F,et al.Levofloxacin based tripletherapy vs. Quadruple therapyin second line Helicobacter pylori treatment:a randomized Trial.Aliment pharmacol ther,2003,18(6):627 633.
[12] FondA,Moayyedi P.How can the current Strateqies for Helicobacter pylori eradication therapy be improved Can J Gastroeteml,2003,17 (Suppl B):36 40.
[13] 田雨,王蔚红,胡伏莲.中国幽门螺杆菌感染治疗共识意见.中国医药导刊,2007,9(2):104 105.
[14] 邹军,杨昭徐,覃卓明.左氧氟沙星抗幽门螺杆菌的实验室评价和临床研究.中华医学杂志,2003,83(20):1778 1781.
[15] 梁晓,刘文忠,徐蔚文,等.幽门螺杆菌对左氧氟沙星耐药的研究.胃肠病学,2007,12(10):589 592.
[16] 陈奇,徐辉,蒋明德,等.左氧氟沙星治疗幽门螺杆菌感染的研究进展.西南国防医药,2007,17(3):378 380.
1 左氧氟沙星在一线方案中的应用
理想的HP根除方案应符合安全、有效(根除率>90%)、简便、经济的标准。质子泵抑制(PPI)或铋剂联合2种抗菌素的三联疗法被认为是根除HP的一线用药[3]。目前国内外大多数共识意见推荐的一线治疗方案为PPI/RBC(雷尼替丁枸橼铋)+C(克拉霉素)+A(阿莫西林)/M(甲硝唑)。由于克拉霉素及甲硝唑耐药率上升较快,用标准的一线方案其根除率有明显下降趋势,近年来许多研究含有左氧氟沙星的新三联疗法、在HP根除率方面与标准的三联方案比较,疗效明显增加。韩国的Lee等[4]和国内的陆芹等、束庆文等人的研究、显示左氧氟沙星三联疗法其HP根除率为90%,虽然与不含左氧氟沙星的标准一线方案比较未见显著差异,但不良反应发生率明显低于标准三联一线疗法。Giannini等[5]报道了169例采用含左氧氟沙星的PPI三联疗法治疗HP感染,根除率高达95%左右。国内唐晓渝等的临床观察也得出同样的结果。杜坤庭等加用左氧氟沙星后,HP根治率84.8%,十二指肠球部溃疡愈合率提高到93.9%。蒲红等用含左氧氟沙星的方案治疗HP阳性的胃溃疡总有效率达95%,疗效显著。正如Kent Man Chu等[6]指出的:积极应用抗菌药物清除HP有利于消化性溃疡的痊愈。
2 左氧氟沙星在二线方案或补救治疗中的应用
2.1 左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体,抗菌活性两倍于后者,且抗菌谱广泛[7];已有多项研究表明,左氧氟沙星可安全有效地初治和补救治疗HP感染。其中左氧氟沙星联合PPI、阿莫西林或甲硝唑初次根除率超过90%[8],Watanabe认为其补救根除率分别为63%、69.7%[9]。
2.2 2007年8月庐山第三次全国HP感染共识报告[10]与前两次共识意见一样,均提出当一线治疗失败后启用二线方案。通常为PPI+B(铋剂)+M(甲硝唑)+T(四环素),或PPI+B+F(呋喃唑酮)+T;或PPI+B+F+A(阿莫西林)。
2.3 谢俊等采用奥美拉唑20 mg联合左氧氟沙星0.2 mg加阿莫西林1.0 mg 2次/d,连用7 d,对照组采用奥美拉唑20 mg联合甲硝唑0.4 mg加阿莫西林1.0 mg 2次/d,连用7 d,他们的特点是对于对照组治疗失败患者再接受含左氧氟沙星的方案,完成疗程后采用HP粪便(HPSA)检测方法评价,结果HP根除率达90.91%。Nista等[11]采用同样方案,结果发现HP根除率达94%,明显高于传统根除方案。
3 含有左氧氟沙星方案的疗程
疗程不足常导致HP根除失败。足够的疗程不但可以提高HP的根除率,而且能够减少HP对耐药性的产生。中华医学会消化病学分会及胡伏莲教授的多次共识意见中,无论一线或二线方案都≥7 d。目前有关主要文献提供的、含有左氧氟沙星的治疗方案也大多为7 d,而补救疗法的疗程大多为10 d或14 d[3]。对于耐药严重的地区,可考虑延长疗程至14 d以增加HP根除率,但≤14 d[2],在治疗过程中密切观察药物的不良反应。
4 联合用药以及耐药研究的进展
4.1 联合用药的目的是扬长避短,努力达到理想的治疗方案和疗效。理想的治疗方案应该包括[13]:①HP根除率≥90%;②溃疡愈合迅速,症状消失快;③患者依从性好;④不产生耐药性;⑤疗程短,治疗简便;⑥价格便宜。实际上,任何一个治疗方案很难同时达到以上要求,现在几乎没有单一药物对根除HP是有效的,也没有一个方案能使HP的根除率达到100%。
4.2 邹军等[14]的实验研究显示:左氧氟沙星对HP的抑菌浓变(MIC)范围0.0625~8 μg/ml,MIC50 0.25 μg/ml,与常用的克拉霉素和阿莫西林的MIC50类似,而耐药性却明显低于克拉霉素。同时发现其在酸性环境下抗菌活性降低,提示临床应用时应同时合用抑酸药。因此,国内外学者几乎一致地选用了抑酸作用强的PPI制剂。
4.3 左氧氟沙星联合应用何种抗菌素,主要依据各地抗菌素耐药率的情况,迄今尚无单一药物能有效根除HP。如不能一次性根除HP,则可能诱导HP产生耐药菌株或变异株。耐药菌株的产生会给临床带来许多困难,临床上应避免单一抗菌素的使用。梁晓等[15]的一篇耐药研究报告指出:耐药菌株的出现、是近年来药物根除HP成功率下降的主要原因,尤其是对常用抗菌素克拉霉素、甲硝唑的耐药。该研究中26株临床菌株仅1株对左氧氟沙星耐药,耐药率低为3.8%,而2株克拉霉素耐药菌株均对左氧氟沙星敏感。因此,左氧氟沙星是克拉霉素的较好替代药物;该研究还发现,对克拉霉素、甲硝唑双重耐药率也为3.8%,但这株HP对左氧氟沙星仍敏感。双重耐药是HP治疗中的重要问题,对治疗的成功与否有重大影响。
4.4 左氧氟沙星是近两年国内外幽门螺杆菌共识意见新推荐的HP根除药物,2年来逐步用于临床。朱日进等5月份报告,幽门螺杆菌对喹诺酮类药物体外耐药情况研究表明:从67例患者的胃黏膜中分离出幽门螺杆菌株,4株对左氧氟沙星耐药,耐药率为5.97%,2株对莫西沙星耐药,耐药率为2.99%,其中2株为多重耐药菌株、对左氧氟沙星及莫西沙星均耐药。4株耐药菌株中,有2株的喹诺酮类耐药区(QRDR)发生新的点突变。结论是HP对喹诺酮类药物的体外耐药率仍很低,幽门螺杆菌对喹诺酮类药物耐药与该菌株qyrA基因的QRDR点突变密切相关。
4.5 中华医学会消化病学分会采用全国多中心临床对照研究,针对901例临床分离的HP菌株进行耐药检测,发现HP对甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林的耐药率分别高达75.6%,27.6%和2.7%。大量临床研究结果显示:含有甲硝唑、克拉霉素和阿莫西林为基础的一线三联或四联根治方案1周疗法,其根除率目前仅70%左右。在我国,HP对于喹诺酮类药物的耐药相关报道甚少,总体耐药率不明。
陈奇等[16]的总结性研究显示,左氧氟沙星用于HP根除治疗,疗效较满意,不良反应较少,一般均为PPI三联疗法,多联用耐药率低的阿莫西林/呋喃唑酮,联用克拉霉素则要视该地区耐药情况而定。青霉素过敏者可考虑联用克拉霉素/替硝唑。用于一线方案时疗程7 d,用于二线或补救治疗时疗程≥10 d。剂量0.2,2次/d。有关耐药率及耐药机制还需进一步深入研究。
参考文献
[1] International Agency for Research on Canncer.Schistosomes live flukes and helicobacter pylori,LARC monographs on the evaluation on carcinogenic risks to humans,1994:161.
[2] Hu F L.The guidelines of diagnosis and treamenton Heliicobacter pylori infection.Beijing People’sMedical Publishing House,2006.
[3] 中华医学会消化病学分会.幽门螺杆菌共识意见(2003.安徽桐城).中华消化杂志,2004,24(2):126 127.
[4] Lee J H,Hong S P,Kwon C I,et al. The efficacy of levofloxacin based triple therapy for helicobacter pylori eradication.Koren J Castroenterol,2006,48(1):19 24.
[5] Giannini E G.Bilardi C,Dulbecco P.et al.Can Helicobacter pylori eradication regimens be shortened in clinical practice An Openlabel,randomized,pilot study of 4 and 7 Day triple therapywithrandomized,high dose levofloxacin and tinidazole.J Clin Castroenterol,2006.40(6):515 520.
[6] Kent Man Chu,Ka Fai Kwok,Simon Law,et al.Patients with Helicobater pylori positive and negative duodenal ulcers have distinct Clinical characteristics.World J Castroenterol,2005,11(23):3518.
[7] Davis R,Bryson H M,Levofloxacin A.Review of its antibacterial activity,phamacokinetics and therapeutic efficacy.Drugs,1994,47(4):677 700.
[8] DicaroS,Zocco M A,Cremonini F,et al.Levofloxacin based reginens for the eradication of Helicobacter pylori.Eur JCastroen H epatol 2002,14(12):1309 1312.
[9] WatanabeY,Aoyana N,Shirasaka D,et al.Levofloxacin based tripletherapy as a second linetreatment after failure of Helicobacter pylori eradication with standard Triple therapy .Dig liver Dis,2003,35(10):711 715.
[10] 中华医学会消化病学分会.第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告(2007年8月庐山)中华医学杂志,2008,88(10):652 656.
[11] NistaE C,Candelli M,Cremonini F,et al.Levofloxacin based tripletherapy vs. Quadruple therapyin second line Helicobacter pylori treatment:a randomized Trial.Aliment pharmacol ther,2003,18(6):627 633.
[12] FondA,Moayyedi P.How can the current Strateqies for Helicobacter pylori eradication therapy be improved Can J Gastroeteml,2003,17 (Suppl B):36 40.
[13] 田雨,王蔚红,胡伏莲.中国幽门螺杆菌感染治疗共识意见.中国医药导刊,2007,9(2):104 105.
[14] 邹军,杨昭徐,覃卓明.左氧氟沙星抗幽门螺杆菌的实验室评价和临床研究.中华医学杂志,2003,83(20):1778 1781.
[15] 梁晓,刘文忠,徐蔚文,等.幽门螺杆菌对左氧氟沙星耐药的研究.胃肠病学,2007,12(10):589 592.
[16] 陈奇,徐辉,蒋明德,等.左氧氟沙星治疗幽门螺杆菌感染的研究进展.西南国防医药,2007,17(3):378 380.