剪接体,奥斯卡最佳剪辑奖应该颁给它

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  2015年8月23日,清华大学召开新闻发布会,宣布清华大学生命科学学院施一公教授研究组在RNA剪接领域获得里程碑式的重大突破,该研究团队用了6年时间,一直试图破译世界结构生物学公认的难题之一——剪接体的密码,不久前终于获得了进展,首次捕获到了剪接体高分辨率结构。
  剪接体究竟是一种什么物质?为什么科学界对它如此关心呢?下面我们就来说说有关剪接体的故事。
  维持生命不息的秘密工厂
  在谈论剪接体之前,我们先要了解一下蛋白质这种物质。我们得以每天正常穿衣、吃饭、工作、学习,一切生命活动的基础都来自于这个叫蛋白质的东西。蛋白质是构成细胞的基本有机物,人体组织器官的支架和主要物质都是由蛋白质构成的,如果没有蛋白质,那么生命也就不存在了。
  那么,如此重要的物质究竟是怎么产生的呢?下面要出场的就是DNA了。
  我们知道,DNA是一种像链条一样的聚合物,它掌握着我们生命遗传的密码信息。我们长成什么模样,都是由藏在DNA链条里的密码来决定的。如果密码决定让你的脸长成一副完美的蛋白构架,那你的颜值就会比别人高一些;如果密码决定让你长出一双健壮的大长腿,那你就能比别人跑得更快一些。
  因此,人体各个部分的蛋白质是由DNA来负责“生产”的。那么DNA究竟是如何来“生产”蛋白质的呢?这里面有一个“庞大”的秘密工厂。
  下面,我们的主角——剪接体终于可以出场了。
  负责“去伪存真”的蛋白质设计师
  在DNA“生产”蛋白质的过程中,需要3种东西,分别是RNA聚合酶、剪接体和核糖体。其工作安排是这样的:
  首先,储存在DNA序列中的遗传信息必须通过RNA聚合酶的作用转变成前体信使RNA,这一步简称“转录”。
  其次,前体信使RNA由多个内含子和外显子间隔形成,必须通过剪接体的作用去除内含子、连接外显子之后,才能转变为成熟的信使RNA,这一步简称“剪接”。
  最后,成熟的信使RNA必须通过核糖体的作用转变成蛋白质之后,才能行使生命活动的各种功能。
  有人可能会觉得这一工作流程有点看不懂,什么内含子、外显子的,太复杂啦,还有,为什么要进行剪接这一流程呢?
  剪接的过程,说白了就是一个“去伪存真”的过程。要知道,一套DNA包含了身体的全套密码,这其中还有很多“垃圾密码”,也就是在进化过程中已经丧失功能的部分密码。但DNA在转录时可不管这么多,一下子扔过来全套的生产密码,前体信使RNA也什么都不管,把这套密码全部“照抄”下来。
  到了剪接体这里,剪接体发现不行啊,明明我只需要那些有用的部分,你怎么把所有的密码材料都给我带来了呢?这时,剪接体就要根据自己的经验来进行剪接,把那些不需要的密码(内含子)去掉,只留下需要的密码(外显子)。等剪接体全部剪接完,前体信使RNA才能变成有用的信使RNA,然后信使RNA再用这套正确的密码“编织”出我们所需要的蛋白质。
  让我们来形象地打个比方吧,这就像是拍一部电影,前期先拍了大量的不同景别、不同角度的镜头,有能用的,也有后来发现用不上的,然后要进行后期的剪辑加工,剪掉那些无用的镜头,保留有用的镜头,经过选择、取舍、分解与组接,最终使之成为一部连贯流畅、主题鲜明、有艺术感染力的作品。
  由此我们可以看出,剪接体在生产蛋白质的过程中起着多么重要的作用,它就像是人体工程的设计师,用一双灵巧的手,剪接出了不同肤色、不同种类的人体。
  看透这个“小不点”设计师有点难
  没有剪接体,我们的身体就会变得杂乱无章,最后不知道长出什么东西来。有研究发现,很多疾病的产生就和剪接出错有关,比如一些癌症就与剪接因子的错误调控有关。如果我们能掌握剪接体如何剪接的秘密,很多疾病难题也许就会迎刃而解。
  虽然基因剪接现象早在1977年就被首次发现,但科学家一直难以看清这个家伙的真面目。第一步中的RNA聚合酶与第三步中的核糖体的结构解析已分别获得2006年和2009年的诺贝尔化学奖,而剪接体却是一个结构复杂且变幻莫测的家伙,想要捕捉它的清晰镜头就非常困难。
  剪接体是一个由5个不同的小核核糖核酸,以及不下于100个蛋白质所组成的大型核糖核酸蛋白质复合物,在分子界可能算是大个头,但在显微镜下,它却实在太小了。同时,因为它太活泼好动,毕竟要不停忙着做剪接工作,因此它成了“细胞内最后一个等待被解析结构的超大复合体”。
  直到2015年5月份,科学界能看到的剪接体分辨率也只有29埃,即2.9纳米,根本无法看清剪接体到底长什么样。之后,来自剑桥大学分子生物学实验室的一个研究组宣布,将剪接体组装过程中一个前体复合物的分辨率提高到了5.9埃,但辨别的并不是剪接体本身。
  而施一公研究小组这次是直接捕捉到了剪接体,且分辨率提高到了3.6埃,已经能很清楚地看到剪接体的具体结构,并捕捉到它的工作细节。这一发现无疑是科学界的一大喜事。
  多少年来,科学家们一直在步履维艰地探索剪接体中的分子奥秘,期待早日揭示这个复杂多变的分子机理,而施一公研究小组终于圆了科学家一直以来的梦,因此很多科学家纷纷为之点赞。
  美国加州大学圣地亚哥分校的细胞与分子医学系教授付向东认为:“这是RNA剪接领域里程碑式的重大突破,也是近30年中国在基础生命科学领域对世界科学的最大贡献。”2009年诺贝尔生理与医学奖得主、哈佛大学医学院教授杰克·肖斯德克也高度评价了施一公研究组的重大突破。
  不过,这一步还只是开始,科学家只是刚和剪接体这个小家伙“见了面”,将来还要更仔细地和它“交流”,获得它更详细的工作流程和机制,才能真正破解藏在它内部的秘密,从而真正破解生命的密码。
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