论文部分内容阅读
作为养猪生产者，我们的目标始终是通过良好的管理和生物安全来提高和保护农场动物的健康。尽管有了这些保护措施，但在生产实践中还需要利用抗菌药物进行介入治疗。兽医的教育背景和专业经验可帮助他们在治疗确诊的致病性病原菌时正确选择抗菌药。
中图分类号：S815.4 文献标志码：C 文章编号：1001-0769（2017）08-0023-04
除了选择适当的治疗方式，正确使用抗生素对确保疗效也非常重要。
谨慎使用抗菌药不仅要求减少它们的使用量，还需要选择正确的产品/品牌（活性分子和配方）以及采用合适的方法使用。
猪最常见且最重要的呼吸道疾病病原菌仍然是猪肺炎支原体、胸膜肺炎放线杆菌（Actinobacillus Pleuropneumoniae，APP）、多杀性巴氏杆菌、博德特氏菌、副猪嗜血杆菌和猪链球菌。在大多数情况下，猪受到上述多种病原菌的联合感染，并且由重要病原体，如猪肺炎支原体（Mycoplasma hyopneumoniae）、猪繁殖与呼吸障碍综合征（Porcine Reproductive and Syndrome Virus，PRRSV）、猪圆环病毒（Porcine Circovirus，PCV）和猪流感病毒（Swine Influenza Virus，SIV）等引起。
通常来说，控制或治疗方案需要以保护动物呼吸道健康为出发点。
然而，在兽医手术的决策过程中，治疗的临床结果取决于3个关键步骤。
要选择正确的抗菌药物，需考虑以下因素：
● 所针对病原菌的已知或怀疑的药物敏感性。
● 该药物充分到达感染位点的能力。
● 正确的剂量和给药方式。
● 选择具有生物可利用/有效活性和合适配方的产品。
药物的敏感性可以根据试验、兽医经验、农场发病史以及某一地区对病原菌抗菌敏感性调查得出。
在实验室提交微生物学报告前，这或许有助于启动经验治疗。通常，考虑到疾病的严重性和动物福利，治疗不应延迟。
1 选择正确的抗菌药
除了目标病原菌的药物敏感性外，我们还希望在感染的组织中获得足够浓度的活性物质。例如，泰美妙是替米考星的活性成分，其会在鼻上皮、上呼吸道黏膜、肺组织、支气管和气管上皮中大量聚集，这使得其成为治疗呼吸道疾病的一种理想药物。
此外，替米考星也能够在巨噬（免疫）细胞中大量聚集，而这种细胞能够大量出现在感染部位。
其他抗生素会有一个非常低的肺/血浆比，表明它们在血浆中的浓度很高（表1、表2）。
2 正确的给药方式
根据药物敏感性和药代动力学选择正确的抗菌药后，正确的给药方式也很重要。
除了给药方式，给药的剂量应按每千克体重计算。
这样，考虑到体重/饮水量比率的变化，用药剂量不足的情况将可以避免。这可以利用浩卫制药公司的剂量计算器轻松完成，人们可以免费获得苹果IOS系统、安卓系统和黑莓系统移动设备的安装软件（图1）。
给药方案也是非常重要的。每日的剂量可以连续或脉冲式给药。对于剂量依赖型的抗生素，如阿伯拉霉素，当感染部位的最大浓度（High Concentration，Cmax）比目标病原菌的最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）高出数倍时，将能够产生更快、更好的疗效。
这些抗菌药最重要的参数是Cmax/MIC。因此，脉冲式给药法更有利于这类抗菌药功效的发挥。
而对于时间依赖型抗菌药，如泰乐菌素（法玛西亚）和泰妙菌素（Vetmulin），它们的作用效果取决于细菌暴露于高于该药物MIC的某一浓度下的时间（T>MIC）。
最重要的参数是感染部位的该药物浓度高于MIC的持续时间（T>MIC）。
如果抗菌药能够持续给药，则预期可获得更好的疗效（图2）。
3 产品选择
兽用产品的配方也会影响抗菌药治疗的临床结果。活性成分的稳定性、溶解度和生物利用率可通过选择产品（品牌）进行优化。
产品在机体中的吸收和分布率对治疗的临床结果会产生直接和关键的影响。
通常来说，活性成分含量相同的兽用产品可平等对待。这明显不是问题，稍后将加以说明。
药剂的作用行为取决于产品的多个特性，如：
● 活性成分的质量（晶体的形状和大小、杂质含量、多余物质如重金属的含量等）。
● 盐类型的选择和品质（如酒石酸盐、磷酸盐或海克酸盐）。
● 配方：所使用的赋形剂以及配方类型（混合物、载体或颗粒状物质）。
至于目测差异，如使用稳定性和水溶性，这些产品特性也将决定活性成分的药代动力学。
药代动力学模型通常可以分为A（吸收）、D（分布）、M（代谢）、E（排出）（如图3所示）。产品的特性主要影响其吸收和分布，而其代谢和排出也因活性成分的质量而有所差异。
浩卫制药公司开发的产品均通过了试验，以使临床治疗效果达到最优。为了测试和评估公司的产品，需要对产品进行药代动力学试验。在这些试验中，通常需要评估以下参数：
● Cmax=到达机体指定部位时的最大浓度。这些部位通常指血浆，但也可以是相关的重要靶器官。
● Tmax=观察到Cmax的时间。
● AUCt=曲线下方区域的面积，表示随着时间推移暴露的总剂量。
图4中的实验完美说明了活性成分含量相同的两种产品在Cmax、Tmax和AUCt上有显著的差异，以及随后在治疗的临床预后上也有差异。
2016年11月，GLP研究在法国一家独立研究机构进行，其比较了20%泰美妙和另一种在欧洲注册的含20%替米考星的兽用预混料的药代动力学（总吸收率和消化速度）（图5）。
在交叉设计中，大约22头猪按每千克体重口服16 mg替米考星的剂量给药，从给药时间开始（0 h），选择12个时间点测定每头猪的血浆替米考星浓度。
血浆中的替米考星浓度可利用液态气象色谱串联质谱仪（Liquid Chromatography tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）进行定量，遵循GLP原则并验证。药代动力学参数（AUCt、Cmax和Tmax）可以用方差分析法（ANOVA）进行统计分析。
以下分别列出了20%泰美妙预混剂和其他预混剂的结果（图6）：
AUCt：20%泰美妙：249 197 μg min/L；其他20%替米考星预混剂：222 579 μg min/L。
Cmax：20%替米考星：756.7 μg/L；其他20%替米考星预混剂：629.6 μg/L。
Tmax：20%泰美妙：169.4 min；其他20%替米考星预混剂：213.4 min。
本研究清楚地顯示，活性成分含量相同的不同产品在药代动力学参数上有差异，同时临床治疗结果与产品（品牌）相关。理想的吸收率可获得较高的血浆和组织浓度，从而可得到更好的疗效。
4 结论
总之，要提高抗菌药治疗的临床效果需要考虑多方面的因素。另一方面，选取正确的抗菌药、采用正确的剂量和给药方式也非常重要。此外，产品（品牌）的选择对于保障活性成分具有最佳的吸收率也是至关重要的。
原题名：Improving the outcome of antimicrobial treatment for respiratory disease（英文）
原作者：Wouter Depondt（比利时浩卫制药全球兽用产品经理）
中图分类号：S815.4 文献标志码：C 文章编号：1001-0769（2017）08-0023-04
除了选择适当的治疗方式，正确使用抗生素对确保疗效也非常重要。
谨慎使用抗菌药不仅要求减少它们的使用量，还需要选择正确的产品/品牌（活性分子和配方）以及采用合适的方法使用。
猪最常见且最重要的呼吸道疾病病原菌仍然是猪肺炎支原体、胸膜肺炎放线杆菌（Actinobacillus Pleuropneumoniae，APP）、多杀性巴氏杆菌、博德特氏菌、副猪嗜血杆菌和猪链球菌。在大多数情况下，猪受到上述多种病原菌的联合感染，并且由重要病原体，如猪肺炎支原体（Mycoplasma hyopneumoniae）、猪繁殖与呼吸障碍综合征（Porcine Reproductive and Syndrome Virus，PRRSV）、猪圆环病毒（Porcine Circovirus，PCV）和猪流感病毒（Swine Influenza Virus，SIV）等引起。
通常来说，控制或治疗方案需要以保护动物呼吸道健康为出发点。
然而，在兽医手术的决策过程中，治疗的临床结果取决于3个关键步骤。
要选择正确的抗菌药物，需考虑以下因素：
● 所针对病原菌的已知或怀疑的药物敏感性。
● 该药物充分到达感染位点的能力。
● 正确的剂量和给药方式。
● 选择具有生物可利用/有效活性和合适配方的产品。
药物的敏感性可以根据试验、兽医经验、农场发病史以及某一地区对病原菌抗菌敏感性调查得出。
在实验室提交微生物学报告前，这或许有助于启动经验治疗。通常，考虑到疾病的严重性和动物福利，治疗不应延迟。
1 选择正确的抗菌药
除了目标病原菌的药物敏感性外，我们还希望在感染的组织中获得足够浓度的活性物质。例如，泰美妙是替米考星的活性成分，其会在鼻上皮、上呼吸道黏膜、肺组织、支气管和气管上皮中大量聚集，这使得其成为治疗呼吸道疾病的一种理想药物。
此外，替米考星也能够在巨噬（免疫）细胞中大量聚集，而这种细胞能够大量出现在感染部位。
其他抗生素会有一个非常低的肺/血浆比，表明它们在血浆中的浓度很高（表1、表2）。
2 正确的给药方式
根据药物敏感性和药代动力学选择正确的抗菌药后，正确的给药方式也很重要。
除了给药方式，给药的剂量应按每千克体重计算。
这样，考虑到体重/饮水量比率的变化，用药剂量不足的情况将可以避免。这可以利用浩卫制药公司的剂量计算器轻松完成，人们可以免费获得苹果IOS系统、安卓系统和黑莓系统移动设备的安装软件（图1）。
给药方案也是非常重要的。每日的剂量可以连续或脉冲式给药。对于剂量依赖型的抗生素，如阿伯拉霉素，当感染部位的最大浓度（High Concentration，Cmax）比目标病原菌的最小抑菌浓度（Minimum Inhibitory Concentration，MIC）高出数倍时，将能够产生更快、更好的疗效。
这些抗菌药最重要的参数是Cmax/MIC。因此，脉冲式给药法更有利于这类抗菌药功效的发挥。
而对于时间依赖型抗菌药，如泰乐菌素（法玛西亚）和泰妙菌素（Vetmulin），它们的作用效果取决于细菌暴露于高于该药物MIC的某一浓度下的时间（T>MIC）。
最重要的参数是感染部位的该药物浓度高于MIC的持续时间（T>MIC）。
如果抗菌药能够持续给药，则预期可获得更好的疗效（图2）。
3 产品选择
兽用产品的配方也会影响抗菌药治疗的临床结果。活性成分的稳定性、溶解度和生物利用率可通过选择产品（品牌）进行优化。
产品在机体中的吸收和分布率对治疗的临床结果会产生直接和关键的影响。
通常来说，活性成分含量相同的兽用产品可平等对待。这明显不是问题，稍后将加以说明。
药剂的作用行为取决于产品的多个特性，如：
● 活性成分的质量（晶体的形状和大小、杂质含量、多余物质如重金属的含量等）。
● 盐类型的选择和品质（如酒石酸盐、磷酸盐或海克酸盐）。
● 配方：所使用的赋形剂以及配方类型（混合物、载体或颗粒状物质）。
至于目测差异，如使用稳定性和水溶性，这些产品特性也将决定活性成分的药代动力学。
药代动力学模型通常可以分为A（吸收）、D（分布）、M（代谢）、E（排出）（如图3所示）。产品的特性主要影响其吸收和分布，而其代谢和排出也因活性成分的质量而有所差异。
浩卫制药公司开发的产品均通过了试验，以使临床治疗效果达到最优。为了测试和评估公司的产品，需要对产品进行药代动力学试验。在这些试验中，通常需要评估以下参数：
● Cmax=到达机体指定部位时的最大浓度。这些部位通常指血浆，但也可以是相关的重要靶器官。
● Tmax=观察到Cmax的时间。
● AUCt=曲线下方区域的面积，表示随着时间推移暴露的总剂量。
图4中的实验完美说明了活性成分含量相同的两种产品在Cmax、Tmax和AUCt上有显著的差异，以及随后在治疗的临床预后上也有差异。
2016年11月，GLP研究在法国一家独立研究机构进行，其比较了20%泰美妙和另一种在欧洲注册的含20%替米考星的兽用预混料的药代动力学（总吸收率和消化速度）（图5）。
在交叉设计中，大约22头猪按每千克体重口服16 mg替米考星的剂量给药，从给药时间开始（0 h），选择12个时间点测定每头猪的血浆替米考星浓度。
血浆中的替米考星浓度可利用液态气象色谱串联质谱仪（Liquid Chromatography tandem mass spectrometry，LC-MS/MS）进行定量，遵循GLP原则并验证。药代动力学参数（AUCt、Cmax和Tmax）可以用方差分析法（ANOVA）进行统计分析。
以下分别列出了20%泰美妙预混剂和其他预混剂的结果（图6）：
AUCt：20%泰美妙：249 197 μg min/L；其他20%替米考星预混剂：222 579 μg min/L。
Cmax：20%替米考星：756.7 μg/L；其他20%替米考星预混剂：629.6 μg/L。
Tmax：20%泰美妙：169.4 min；其他20%替米考星预混剂：213.4 min。
本研究清楚地顯示，活性成分含量相同的不同产品在药代动力学参数上有差异，同时临床治疗结果与产品（品牌）相关。理想的吸收率可获得较高的血浆和组织浓度，从而可得到更好的疗效。
4 结论
总之，要提高抗菌药治疗的临床效果需要考虑多方面的因素。另一方面，选取正确的抗菌药、采用正确的剂量和给药方式也非常重要。此外，产品（品牌）的选择对于保障活性成分具有最佳的吸收率也是至关重要的。
原题名：Improving the outcome of antimicrobial treatment for respiratory disease（英文）
原作者：Wouter Depondt（比利时浩卫制药全球兽用产品经理）