【摘 要】
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细胞自噬是真核生物中进化保守的对细胞内容物进行降解的生理过程,其利用溶酶体将细胞内物质降解再利用,在应激条件下可以促进癌细胞的存活.8-氮鸟嘌呤(8-azaguanine,8-AG)是
【机 构】
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天津科技大学生物工程学院,工业发酵微生物学教育部重点实验室,食品营养与安全国家重点实验室,天津300457
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细胞自噬是真核生物中进化保守的对细胞内容物进行降解的生理过程,其利用溶酶体将细胞内物质降解再利用,在应激条件下可以促进癌细胞的存活.8-氮鸟嘌呤(8-azaguanine,8-AG)是一种嘌呤核苷酸生物合成的抑制剂,对多种肿瘤细胞具有抗肿瘤活性.然而,耐药性限制了8-AG作为抗癌药物的应用,其耐药性机制尚不清楚.本研究发现8-AG通过诱导细胞自噬减弱其细胞毒性而产生耐药性.利用HepG2和SMMC-7721肝癌细胞系进行药物处理,结果显示8-AG抑制肿瘤细胞活力,并且通过上调促凋亡蛋白BCL-2样蛋白11 (BCL-2-1ike protein 11,Bim)中的BimS亚型水平来诱导内源性凋亡.此外,Westem blot实验检测结果表明8-AG通过抑制Akt (protein kinase B)/mTORC1 (mammalian target ofrapamycin complex 1)信号通路激活ULKl (Unc-51-like autophagy activating kinase 1)蛋白,从而诱导自噬发生.敲低自噬相关基因7(autophagy-related gene 7,ATG7)显著增加BimS的蛋白水平,促进8-AG引起的细胞死亡;联合使用自噬抑制剂氯喹(chloroquine,CQ)或巴弗洛霉素A1 (bafilomycin A1,Baf A1)促进8-AG诱导的肝癌细胞凋亡.以上结果表明,8-AG诱导自噬导致肿瘤细胞产生耐药性,抑制自噬可增加癌细胞对其的敏感性.
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