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摘 要：青光眼与线粒体视神经病变之间的相似性使人们进一步探索青光眼患者线粒体功能的兴趣日益增加。特定的视网膜神经节细胞缺失是线粒体疾病的一个共同特征。视网膜神经节细胞独特的结构和能量的限制作用，很容易导致急性线粒体功能障。线粒体的功能可以被核基因和线粒体DNA的遗传危险因素损伤，一般会由机械应力、慢性低灌注、有毒的外源性化学物质甚至光诱导的氧化应激反应引起青光眼的眼内压升高。为了进一步证明原发或继发的线粒体功能障碍是导致青光眼发病机制，旨在优化线粒体功能的新兴疗法，则成为代表能够延缓视网膜神经节细胞减少及视力缺失的令人兴奋的潜在新型青光眼治疗方法。
关键词：线粒体 青光眼 视网膜神经节细胞 氧化磷酸化作用
一、引言
“线粒体功能障碍可能是导致青光眼神经退行变性的发病机制”这一观点已逐渐成为研究热点。在最近发表的几篇综述中，已经有作者很好地阐述了：视网膜神经节细胞死亡时线粒体的继发性受累可导致慢性低灌注、兴奋性中毒，免疫、胶质间隙或遗传因素的改变这一观点。在这里，我们对一些原发性或继发性线粒体损伤在人类青光眼和动物模型细胞中的证据进行了总结。我们从线粒体生物学研究中发现了旨在改善线粒体功能的新疗法可以延缓青光眼及其他年龄相关性神经退行性疾病的神经细胞损失的一些乐观的新思路。
二、青光眼
青光眼是一种以视网膜神经节细胞（RGCs）及其轴突加速死亡为特征的视神经退行性疾病。青光眼是世界上第二大致盲疾病。患发青光眼的一个危险因素就是眼内压（IOP）增高，降低IOP在临床上被用作延缓青光眼进程的一种治疗方式。然而，单纯控制眼压并不能防止所有青光眼患者的疾病进展。青光眼的第二大危险因素是衰老，青光眼的流行和发病率随年龄增长而成指数增长，即使消除眼内压随年龄增长而增高这一因素，也是如此。这表明，衰老可使视神经对包括IOP在内的各种压力源的易感性增加，并最终导致RGC死亡和视神经变性。
三、视神经中线粒体的分布与功能
视神经在体内有着独特的结构，它是由RGCs的轴突汇集而成，主要功能是传导感光细胞产生的神经冲动，将视网膜上的信息传递给大脑皮质。视神经是机体能量需求及耗氧率最高的组织之一，线粒体含量很高，充分确保其能量的供给，从而有效地保证机体功能活动。视神经内线粒体的分布依赖于决定其形态和密度的线粒体的分裂和融合。在融合机制中的关键蛋白包括线粒体融合蛋白1（Mfn1）、线粒体融合蛋白2（Mfn2）和OPA1（视神经萎缩蛋白）。通过Mfn1、Mfn2和OPA1抑制融合，可导致过度分裂，最终导致线粒体网的瓦解。线粒体动力及因动力所引发的分布对维持其功能至关重要，因此是线粒体健康的重要要素，相应地也对细胞健康至关重要。
四、氧化应激是线粒体功能障碍的表现
氧化应激是线粒体功能障碍的一种常见表现。指机体在遭受各种有害刺激时，体内一些活性分子，如活性氧簇（ROS）和RNS增多，抗氧化能力下降，体内氧化物清除不及时，从而导致细胞凋亡合组织损伤的生理和病例反应。其中ROS是导致氧化应激的主要因素。因而线粒体功能障碍最主要的表现即为氧化应激。研究显示，氧化应激导致的线粒体损伤将使得脂质、蛋白质、DNA均受到一定影响，并引发线粒体功能障碍，是引发眼科疾病的发病因素。目前已有大量证据表明，氧化应激在青光眼疾病的发展中具有重要作用。我们将进一步研究在高眼压和年龄增长的背景下氧化应激对青光眼的影响（这两种危险因素都能独立地导致氧化应激作用的升高状态）。
五、以线粒体为目标的干预治疗
了解参与视神经变性的分子路径，将会为针对建立旁路或减少RGC丧失的治疗性干预提供新思路。研究结果显示，刺激线粒体生物合成的生物活性化合物对健康有很多益处：如，延长寿命、提高能源利用率及保护机体免受活性氧的伤害等。
1.影响线粒体功能及生物合成的能量限制与SIRT1路径。能量摄入限制（CR）为延缓哺乳动物衰老过程及延长其寿命的一种稳健的非遗传性调控方式，CR可降低很多年龄相关性疾病的易感性（如癌症、心血管疾病及神经退行性疾病）。CR的有益效应似乎是通过改善线粒体功能实现的，即，增强线粒体呼吸和生物合成，减少线粒体活性氧的生成。这些益处可延伸到保护神经元免受损伤和细胞死亡的侵袭。CR的有益效应是通过SIRT1路径而发挥作用的，SIRT1在CR的调节情况下呈正反馈调节，但这一特征可能存在组织特异性。SIRT1是一种NAD+依赖性脱乙酰基酶调节基因，参与能量和氧化作用的调节。
2.增加线粒体生物合成的控制。另一相关潜在治疗方法是逆转线粒体，这也许是用来增强对受损细胞的监督功能的一种方法。细胞有降解多余或损坏的蛋白质的能力，并通过自噬的方法处理整个细胞器。在能量限制的过程中，能连带增加线粒体自噬能力和线粒体生物合成。这些变化已被证实是在能量限制过程中负责增加寿命的。在此调控过程中的一个关键因素可能就是如前文所述的SIRT1。由于线粒体是细胞器受损老化的一项关键因素，因此增加线粒体的周转率对细胞可能是有益的。线粒体分裂可能也是影响其周转率的因素之一，它通过线粒体去极化的解剖，然后通过自噬选择性移除分离受损的线粒体。
六、结语
视网膜神经节细胞对原发性或继发性线粒体能量生成障碍具有高度敏感性。业已证实，很多伴发线粒体缺陷的神经退行性疾病都表现为这类神经元群的优先选择性缺失。因此，视神经因此代表着一个独特的模型系统，科研人员可应用这种独特的模型系统进一步研究神经退行性变及实验性神经保护机制。线粒体融合和分裂在正常细胞中不仅起到维持线粒体正常形态的作用，还参与线粒体DNA的稳定、能量合成、细胞衰老等重要的生命过程。在许多神经系统疾病中都证实了存在线粒体融合分裂异常的情况。这提示了线粒体融合分裂异常可能是神经变性疾病的致病机制之一。青光眼越来越被视为是一种神经退行性疾病，将青光眼视为线粒体神经退行性疾病，为寻找基于在线粒体的生命周期中增加线粒体的生物合成或改进质量控制的治疗方法开辟了新途徑。遵循这一假说，研究人员需要进行的进一步工作是界定适合此治疗方法的青光眼亚型， 并促使人们颠覆传统的IOP治疗方法。对神经变性疾病中存在线粒体动力学异常及其潜在分子调控机制的研究，不仅在于解释神经变性疾病的病理机制，更重要的是为神经变性疾病的治疗提供了新的靶标。
参考文献：
[1] Kong G Y， Van Bergen N J， Trounce I A， et al. Mitochondrial dysfunction and glaucoma[J]. Journal of Glaucoma， 2009， 18（2）：93-100.
[2] Cameron M A， Barnard A R， Lucas R J. The electroretinogram as a method for studying circadian rhythms in the mammalian retina[J]. Journal of Genetics， 2008， 87（5）：459-466.
[3] Bristow E A， Griffiths P G， Andrews R M， et al. The Distribution of Mitochondrial Activity in Relation to Optic Nerve Structure[J]. Arch Ophthalmol， 2002， 120（6）：791-6.
[4] Cadenas E， Davies K J. Mitochondrial free radical generation， oxidative stress， and aging.[J]. Free Radical Biology & Medicine， 2000， 29（3–4）：222-230.
[5] Hernandez M R， Agapova O A， Yang P， et al. Differential gene expression in astrocytes from human normal and glaucomatous optic nerve head analyzed by cDNA microarray.[J]. Glia， 2002， 38（1）：45–64.
作者简介：薛漫（1966.12—）女，大学本科。职称：高级实验师。研究方向：基础医学。
关键词：线粒体 青光眼 视网膜神经节细胞 氧化磷酸化作用
一、引言
“线粒体功能障碍可能是导致青光眼神经退行变性的发病机制”这一观点已逐渐成为研究热点。在最近发表的几篇综述中，已经有作者很好地阐述了：视网膜神经节细胞死亡时线粒体的继发性受累可导致慢性低灌注、兴奋性中毒，免疫、胶质间隙或遗传因素的改变这一观点。在这里，我们对一些原发性或继发性线粒体损伤在人类青光眼和动物模型细胞中的证据进行了总结。我们从线粒体生物学研究中发现了旨在改善线粒体功能的新疗法可以延缓青光眼及其他年龄相关性神经退行性疾病的神经细胞损失的一些乐观的新思路。
二、青光眼
青光眼是一种以视网膜神经节细胞（RGCs）及其轴突加速死亡为特征的视神经退行性疾病。青光眼是世界上第二大致盲疾病。患发青光眼的一个危险因素就是眼内压（IOP）增高，降低IOP在临床上被用作延缓青光眼进程的一种治疗方式。然而，单纯控制眼压并不能防止所有青光眼患者的疾病进展。青光眼的第二大危险因素是衰老，青光眼的流行和发病率随年龄增长而成指数增长，即使消除眼内压随年龄增长而增高这一因素，也是如此。这表明，衰老可使视神经对包括IOP在内的各种压力源的易感性增加，并最终导致RGC死亡和视神经变性。
三、视神经中线粒体的分布与功能
视神经在体内有着独特的结构，它是由RGCs的轴突汇集而成，主要功能是传导感光细胞产生的神经冲动，将视网膜上的信息传递给大脑皮质。视神经是机体能量需求及耗氧率最高的组织之一，线粒体含量很高，充分确保其能量的供给，从而有效地保证机体功能活动。视神经内线粒体的分布依赖于决定其形态和密度的线粒体的分裂和融合。在融合机制中的关键蛋白包括线粒体融合蛋白1（Mfn1）、线粒体融合蛋白2（Mfn2）和OPA1（视神经萎缩蛋白）。通过Mfn1、Mfn2和OPA1抑制融合，可导致过度分裂，最终导致线粒体网的瓦解。线粒体动力及因动力所引发的分布对维持其功能至关重要，因此是线粒体健康的重要要素，相应地也对细胞健康至关重要。
四、氧化应激是线粒体功能障碍的表现
氧化应激是线粒体功能障碍的一种常见表现。指机体在遭受各种有害刺激时，体内一些活性分子，如活性氧簇（ROS）和RNS增多，抗氧化能力下降，体内氧化物清除不及时，从而导致细胞凋亡合组织损伤的生理和病例反应。其中ROS是导致氧化应激的主要因素。因而线粒体功能障碍最主要的表现即为氧化应激。研究显示，氧化应激导致的线粒体损伤将使得脂质、蛋白质、DNA均受到一定影响，并引发线粒体功能障碍，是引发眼科疾病的发病因素。目前已有大量证据表明，氧化应激在青光眼疾病的发展中具有重要作用。我们将进一步研究在高眼压和年龄增长的背景下氧化应激对青光眼的影响（这两种危险因素都能独立地导致氧化应激作用的升高状态）。
五、以线粒体为目标的干预治疗
了解参与视神经变性的分子路径，将会为针对建立旁路或减少RGC丧失的治疗性干预提供新思路。研究结果显示，刺激线粒体生物合成的生物活性化合物对健康有很多益处：如，延长寿命、提高能源利用率及保护机体免受活性氧的伤害等。
1.影响线粒体功能及生物合成的能量限制与SIRT1路径。能量摄入限制（CR）为延缓哺乳动物衰老过程及延长其寿命的一种稳健的非遗传性调控方式，CR可降低很多年龄相关性疾病的易感性（如癌症、心血管疾病及神经退行性疾病）。CR的有益效应似乎是通过改善线粒体功能实现的，即，增强线粒体呼吸和生物合成，减少线粒体活性氧的生成。这些益处可延伸到保护神经元免受损伤和细胞死亡的侵袭。CR的有益效应是通过SIRT1路径而发挥作用的，SIRT1在CR的调节情况下呈正反馈调节，但这一特征可能存在组织特异性。SIRT1是一种NAD+依赖性脱乙酰基酶调节基因，参与能量和氧化作用的调节。
2.增加线粒体生物合成的控制。另一相关潜在治疗方法是逆转线粒体，这也许是用来增强对受损细胞的监督功能的一种方法。细胞有降解多余或损坏的蛋白质的能力，并通过自噬的方法处理整个细胞器。在能量限制的过程中，能连带增加线粒体自噬能力和线粒体生物合成。这些变化已被证实是在能量限制过程中负责增加寿命的。在此调控过程中的一个关键因素可能就是如前文所述的SIRT1。由于线粒体是细胞器受损老化的一项关键因素，因此增加线粒体的周转率对细胞可能是有益的。线粒体分裂可能也是影响其周转率的因素之一，它通过线粒体去极化的解剖，然后通过自噬选择性移除分离受损的线粒体。
六、结语
视网膜神经节细胞对原发性或继发性线粒体能量生成障碍具有高度敏感性。业已证实，很多伴发线粒体缺陷的神经退行性疾病都表现为这类神经元群的优先选择性缺失。因此，视神经因此代表着一个独特的模型系统，科研人员可应用这种独特的模型系统进一步研究神经退行性变及实验性神经保护机制。线粒体融合和分裂在正常细胞中不仅起到维持线粒体正常形态的作用，还参与线粒体DNA的稳定、能量合成、细胞衰老等重要的生命过程。在许多神经系统疾病中都证实了存在线粒体融合分裂异常的情况。这提示了线粒体融合分裂异常可能是神经变性疾病的致病机制之一。青光眼越来越被视为是一种神经退行性疾病，将青光眼视为线粒体神经退行性疾病，为寻找基于在线粒体的生命周期中增加线粒体的生物合成或改进质量控制的治疗方法开辟了新途徑。遵循这一假说，研究人员需要进行的进一步工作是界定适合此治疗方法的青光眼亚型， 并促使人们颠覆传统的IOP治疗方法。对神经变性疾病中存在线粒体动力学异常及其潜在分子调控机制的研究，不仅在于解释神经变性疾病的病理机制，更重要的是为神经变性疾病的治疗提供了新的靶标。
参考文献：
[1] Kong G Y， Van Bergen N J， Trounce I A， et al. Mitochondrial dysfunction and glaucoma[J]. Journal of Glaucoma， 2009， 18（2）：93-100.
[2] Cameron M A， Barnard A R， Lucas R J. The electroretinogram as a method for studying circadian rhythms in the mammalian retina[J]. Journal of Genetics， 2008， 87（5）：459-466.
[3] Bristow E A， Griffiths P G， Andrews R M， et al. The Distribution of Mitochondrial Activity in Relation to Optic Nerve Structure[J]. Arch Ophthalmol， 2002， 120（6）：791-6.
[4] Cadenas E， Davies K J. Mitochondrial free radical generation， oxidative stress， and aging.[J]. Free Radical Biology & Medicine， 2000， 29（3–4）：222-230.
[5] Hernandez M R， Agapova O A， Yang P， et al. Differential gene expression in astrocytes from human normal and glaucomatous optic nerve head analyzed by cDNA microarray.[J]. Glia， 2002， 38（1）：45–64.
作者简介：薛漫（1966.12—）女，大学本科。职称：高级实验师。研究方向：基础医学。