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【摘要】 目的 观察培美曲塞治疗老年晚期非小细胞肺癌的疗效和毒副反应，探寻相对应的护理方法。方法 通过对32例老年晚期非小细胞肺癌患者静滴培美曲塞，观察其疗效、毒副反应，并实施相应护理措施。结果 32例晚期非小细胞肺癌患者应用培美曲塞治疗，完全缓解(CR)2例,部分缓解(PR)17例，稳定(SD)6例，进展(PD)7例。发生的毒副反应主要有骨髓抑制、消化道反应、过敏反应及药物外渗等。其中2例Ⅱ度骨髓抑制，1例Ⅳ度骨髓抑制；Ⅱ度恶心呕吐19例，5例轻度便秘；2例出现严重皮肤瘙痒。经采取有效的对症治疗及积极的护理措施后都得到了缓解。结论 培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌患者，掌握正确的给药方法，及时进行毒副反应的处理和护理干预,能有效地提高患者生活质量。
【关键词】 培美曲塞；晚期非小细胞肺癌；毒副反应；护理
Observation of treatment and nursing care for pemetrexed treatment of advanced non-small cell lung cancer
ZHENG Yu-xiu,ZHAO Feng-xiao, MENG Ling-xin.
Oncological Department,Jining Medical College Affiliated Rizhao People Hospital, Rizhao Cancer Therapy Center.Rizhao 276826,China
【Abstract】 Objective To observe the pemetrexed treatment of advanced non-small cell lung cancer and toxicity, corresponding to explore nursing.Methods 32 cases of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer patients were infused pemetrexed in order to evaluate efficacy, toxicity, and implement appropriate care measures. Results 32 patients with advanced non-small cell lung cancer patients with pemetrexed treatment, complete remission(CR)2 patients and partial remission(PR)17 cases, stable(SD)6 cases and progress(PD)7 cases. Toxicity occurs mainly in bone marrow suppression, gastrointestinal reactions, allergic reactions and drug extravasation and so on. 2 cases Ⅱ myelosuppression, 1 Ⅳ myelosuppression; Ⅱ nausea and vomiting in 19 cases, 5 cases of mild constipation; 2 patients had severe skin itching. The effective symptomatic treatment and active care measures have been eased.Conclusion Pemetrexed treatment of advanced non-small cell lung cancer patients, master the correct method of administration, toxicity of timely symptomatic treatment and care interventions can improve the quality of life of patients.
【Key words】 Pemetrexed;Advanced non-small cell lung cancer;Toxicity; Care
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌的80%~85%，近年来老龄化日趋明显［1］，老年晚期 NSCLC患者，由于器官功能减退、免疫力低下等原因，选用不含铂类的第三代单药方案可能会更让患者获益。2004年8月培美曲塞被批准用于晚期非小细胞肺癌的二线治疗［2］。培美曲塞阻断了DNA复制以及细胞分裂所需要的酶-胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)，从而抑制肿瘤细胞的生长。培美曲塞为晚期 NSCLC的二线治疗药物，与多西紫杉醇相比较其临床疗效相似而安全性更明显，虽有一定的副反应，但临床耐受性较好，比较适合老年人使用。本文通过应用培美曲塞治疗32例老年晚期NSCLC患者，系统介绍了培美曲塞的正确给药方法和主要不良反应，总结了防治不良反应的护理措施及注意事项，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例资料 2008年2月至2009年11月我科共收治32例使用培美曲塞治疗的老年晚期NSCLC患者，其中男20例，女12例，年龄65~82岁，中位年龄74岁。均经病理学或细胞学证实为晚期非小细胞肺癌，有可测量的临床观察指标，肝、肾功能及血象正常。KPS评分≥70分，预计生存期>3个月。
1.2 方法 培美曲塞单药治疗方案：培美曲塞 500 mg/m2第1天，静滴超过10 min，每3周为1个周期，每周期的第1天注射1次。化疗前及化疗过程给予预处理减轻药物不良反应。用药前1周开始口服叶酸 400μg/d，至少5 d，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21 d停用。第1个周期开始前给予维生素B12 1000μg肌注1次，以后每3个周期开始前，再次给予维生素B12肌注1次。用药前1 d、当天和第2天口服地塞米松3.75 mg,预防皮疹发生。
1.3 疗效评价 按WHO实体瘤客观疗效标准评价，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)。
1.4 结果 本组 32例完成5周期计划方案，7例由于疾病进展或其他并发症不能耐受治疗，只完成 1～2个周期的治疗。在本组中，完全缓解(CR)2例,部分缓解(PR)17例，稳定(SD)6例，进展(PD)7例。32例患者中有2例出现严重皮肤瘙痒，应用抗组胺类药物后缓解；2例患者出现Ⅱ度骨髓抑制，1例IV度骨髓移植，应用重组人粒细胞刺激因子后血细胞升至正常。Ⅱ度恶心呕吐19例，5例轻度便秘，经对症处理后好转。
2 护理
2.1 药物配置注意事项 配置过程应无菌操作。每支 500 mg药品用20 ml 0.9%的氯化钠注射液溶解成浓度为25 mg/ml的本品溶液，慢慢旋转直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。配好的本品溶液置于冰箱冷藏或置于室温，无需避光，其物理及化学特性24 h内保持稳定。配置本品时建议使用手套。如果本品注射液接触到皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果本品接触到皮肤黏膜，立即用水彻底清洗。
2.2 静滴要求 静脉滴注前观察药液有无沉淀及颜色变化，如果有异样，不能滴注。本品溶液配好后用 0.9%氯化钠稀释至100 ml，静脉滴注超过10 min。
2.3药物不良反应的观察和护理
2.3.1 骨髓抑制 培美曲塞全身给药后，中性粒细胞下降至最低点时间约为7~9.8 d，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为4.6~6.9 d。粒细胞减少时患者的抵抗力下降，容易发生感染。护理措施为:①在遵医嘱补充叶酸和维生素B12的基础上，鼓励患者进食猪肝、柑橘、绿叶蔬菜、肉类等富含叶酸及维生素B12的食物;②掌握粒细胞下降至最低点时间，注意监测血常规，可预防应用G-CSF类药物;③指导患者保持口腔及皮肤黏膜的清洁卫生,可给予呋喃西林漱口;④保持病室环境整洁，空气新鲜，每日循环风消毒，用消毒灵擦拭桌椅;⑤注意观察患者有无牙龈出血，皮肤有无出血点［3］。本组1例患者出现IV度骨髓移植，我们采取了保护性隔离措施，让患者入住单间病房，限制人员探视，房间紫外线消毒2次/d，30 min/次；房间内物品以0.5% 84消毒液擦拭，口腔护理1次/d，无菌生理盐水漱口；同时给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗后，未发生继发严重感染。
2.3.2 胃肠道反应 培美曲塞引起胃肠道反应较其他化疗药物症状较轻，且发生率较低，主要为恶心、呕吐、胃纳下降等，极少数出现消化道出血。本组32例患者出现轻度恶心、食欲下降，无呕吐、口腔炎和腹泻等。叶酸及维生素B12的补充治疗大大降低了相关血液学及胃肠道的不良反应。护理措施为:①化疗前后30 min予以格拉司琼3 mg静脉推注，甲氧氯普安 10~20 mg肌肉注射;②口服胃肠动力药及胃黏膜保护药;③提供安静卫生的用餐环境，用餐前后适当活动;④指导患者少量多餐，清淡饮食，增加水果、蔬菜的摄入。胃口改善时，饮食尽量做到色香味俱全，鼓励患者进食，增强战胜疾病的信心;⑤在治疗过程中，暂停使用非甾体类消炎药，如:布洛芬，可导致培美曲塞的清除率降低，AUC(曲线下面积)增加，可使培美曲塞的胃肠道毒性加重。其中5例患者出现便秘，与进食较少、长期卧床、活动少有关，没有进行静脉用药时鼓励下床活动。
2.3.3 皮肤过敏反应 是细胞因子释放综合征的表现。主要表现为皮肤瘙痒、皮疹。用药时应严格执行医嘱，预服地塞米松可降低皮肤毒性反应发生率及严重程度。本组在使用培美曲塞前 1 d、当天和给药后1 d,给予地塞米松4 mg,口服 2次/d，连服3 d。穿舒适、柔软的棉制内衣。保持床单和衣服清洁，室温25℃左右，切忌使用碱性肥皂等对皮肤有刺激性物品。密切观察患者的皮肤状况，注意有无瘙痒、皮疹、皮肤脱屑等表现。必要时详细记录皮疹部位、范围，皮肤出现瘙痒时，切勿搔抓，注意皮肤清洁并避免干燥，适当涂润肤露。本组有2例患者在给药后第6天四肢出现严重皮肤瘙痒，无皮疹，第8天出现胸部瘙痒，予以西替利嗪片、氯雷他定片各10 mg口服 1次 /d，外涂皮炎平，瘙痒症状至第3天逐渐减轻，第6天症状基本消失。
2.3.4 药液外渗的观察处理 培美曲塞为新一代化疗药，对皮肤组织存在较强的刺激性，但非发疱性化疗药，无特效解毒剂，迄今为止还没有该药外渗后组织坏死、溃疡发生的报道。为减轻患者治疗时的紧张情绪，能够为患者提供连续性优质护理。我们科常规由责任护士为化疗患者行PICC管植入术，避免静滴过程中化疗药物静脉外渗。本组病例中1例子患者拒绝行PICC植入术，结果发生药液外渗，局部出现轻度的红、肿、疼痛，立即停止静脉滴注，保留留置针并用注射器回抽药液，由于培美曲塞对局部刺激较轻，拔出针头后，局部冰敷2 h/次，3次/d；用 25 % 硫酸镁湿敷后外涂喜疗妥软膏，2次/d。经过以上处理后2 d症状及时缓解，局部皮温正常，无红肿热痛，无静脉炎出现，没有发生皮肤溃烂。
3 讨论
目前老年晚期 NSCLC的主要治疗手段是化疗，化疗是一种全身性治疗方法，对肺内病灶及经血液途径和淋巴途径转移病灶均有作用，但同时会出现一些较严重的不良反应，加重患者心理负担。培美曲塞是一种新型的多靶点叶酸拮抗剂［4］，能高效抑制叶酸依赖性代谢途径中的多个酶，导致嘌呤及嘧啶合成障碍，使细胞停滞于S期，从而促进肿瘤细胞的凋亡以达到抗癌作用［5］。培美曲塞的问世给老年晚期非小细胞肺癌的患者带来了希望。在临床应用中我们应该最大程度发挥其药物的疗效，减轻其不良反应，掌握对症处理的方法，配合医生完成化疗。因此在培美曲塞的化疗中对患者实施健康宣教和心理护理尤为重要。在本组实验化疗的过程中，通过连续优质服务，充分发挥责任护士的优势，密切观察病情变化、精心护理，提高生存率，使患者顺利完成治疗具有积极的意义。本组32例患者中1例轻微皮疹，对症处理后皮疹消退；1例Ⅱ度骨髓抑制，皮下注射粒细胞集落刺激因子后血细胞升至正常。由于预防性应用止吐药物，恶心、呕吐较轻微。另外尚有疲劳、神经感觉障碍等，但反应轻微，为一过性，可耐受。
总之，本组32例患者通过预防、及时进行毒副反应的对症处理和护理干预，并针对患者不同情况实施有效的健康教育和心理疏导，减少了不良反应的发生，提高了患者的生活质量。
参考文献
［1］ 侯安继,胡艳,张红卫,等.参附注射液联合长春瑞滨提高老年非小细胞肺癌生活质量的随机对照研究.中国癌症杂志,2008,18(6):446-449.
［2］ 张雪艳,黄艾弥,白皓,等.培美曲塞单药或联合化疗治疗晚期复发性非小细胞癌 68例分析.中国癌症杂志,2009,19(2):118-121.
［3］ 秦玉如.多西紫杉醇治疗晚期乳腺癌的观察和护理.海南医学,2009,20(5):158-160.
［4］ 陈治宇,许立功.抗肿瘤新药-培美曲塞.中国新药与临床杂志,2005,24(2):143-147.
［5］ Adjei AA.Pemetrexed(Alimta):a novel multitargeted antifolate agent.Expert Rev Anticancer Ther,2003,3(2):145-156.
【关键词】 培美曲塞；晚期非小细胞肺癌；毒副反应；护理
Observation of treatment and nursing care for pemetrexed treatment of advanced non-small cell lung cancer
ZHENG Yu-xiu,ZHAO Feng-xiao, MENG Ling-xin.
Oncological Department,Jining Medical College Affiliated Rizhao People Hospital, Rizhao Cancer Therapy Center.Rizhao 276826,China
【Abstract】 Objective To observe the pemetrexed treatment of advanced non-small cell lung cancer and toxicity, corresponding to explore nursing.Methods 32 cases of elderly patients with advanced non-small cell lung cancer patients were infused pemetrexed in order to evaluate efficacy, toxicity, and implement appropriate care measures. Results 32 patients with advanced non-small cell lung cancer patients with pemetrexed treatment, complete remission(CR)2 patients and partial remission(PR)17 cases, stable(SD)6 cases and progress(PD)7 cases. Toxicity occurs mainly in bone marrow suppression, gastrointestinal reactions, allergic reactions and drug extravasation and so on. 2 cases Ⅱ myelosuppression, 1 Ⅳ myelosuppression; Ⅱ nausea and vomiting in 19 cases, 5 cases of mild constipation; 2 patients had severe skin itching. The effective symptomatic treatment and active care measures have been eased.Conclusion Pemetrexed treatment of advanced non-small cell lung cancer patients, master the correct method of administration, toxicity of timely symptomatic treatment and care interventions can improve the quality of life of patients.
【Key words】 Pemetrexed;Advanced non-small cell lung cancer;Toxicity; Care
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌的80%~85%，近年来老龄化日趋明显［1］，老年晚期 NSCLC患者，由于器官功能减退、免疫力低下等原因，选用不含铂类的第三代单药方案可能会更让患者获益。2004年8月培美曲塞被批准用于晚期非小细胞肺癌的二线治疗［2］。培美曲塞阻断了DNA复制以及细胞分裂所需要的酶-胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)，从而抑制肿瘤细胞的生长。培美曲塞为晚期 NSCLC的二线治疗药物，与多西紫杉醇相比较其临床疗效相似而安全性更明显，虽有一定的副反应，但临床耐受性较好，比较适合老年人使用。本文通过应用培美曲塞治疗32例老年晚期NSCLC患者，系统介绍了培美曲塞的正确给药方法和主要不良反应，总结了防治不良反应的护理措施及注意事项，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 病例资料 2008年2月至2009年11月我科共收治32例使用培美曲塞治疗的老年晚期NSCLC患者，其中男20例，女12例，年龄65~82岁，中位年龄74岁。均经病理学或细胞学证实为晚期非小细胞肺癌，有可测量的临床观察指标，肝、肾功能及血象正常。KPS评分≥70分，预计生存期>3个月。
1.2 方法 培美曲塞单药治疗方案：培美曲塞 500 mg/m2第1天，静滴超过10 min，每3周为1个周期，每周期的第1天注射1次。化疗前及化疗过程给予预处理减轻药物不良反应。用药前1周开始口服叶酸 400μg/d，至少5 d，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21 d停用。第1个周期开始前给予维生素B12 1000μg肌注1次，以后每3个周期开始前，再次给予维生素B12肌注1次。用药前1 d、当天和第2天口服地塞米松3.75 mg,预防皮疹发生。
1.3 疗效评价 按WHO实体瘤客观疗效标准评价，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)和进展(PD)。
1.4 结果 本组 32例完成5周期计划方案，7例由于疾病进展或其他并发症不能耐受治疗，只完成 1～2个周期的治疗。在本组中，完全缓解(CR)2例,部分缓解(PR)17例，稳定(SD)6例，进展(PD)7例。32例患者中有2例出现严重皮肤瘙痒，应用抗组胺类药物后缓解；2例患者出现Ⅱ度骨髓抑制，1例IV度骨髓移植，应用重组人粒细胞刺激因子后血细胞升至正常。Ⅱ度恶心呕吐19例，5例轻度便秘，经对症处理后好转。
2 护理
2.1 药物配置注意事项 配置过程应无菌操作。每支 500 mg药品用20 ml 0.9%的氯化钠注射液溶解成浓度为25 mg/ml的本品溶液，慢慢旋转直至粉末完全溶解。完全溶解后的溶液澄清，颜色为无色至黄色或黄绿色都是正常的。配好的本品溶液置于冰箱冷藏或置于室温，无需避光，其物理及化学特性24 h内保持稳定。配置本品时建议使用手套。如果本品注射液接触到皮肤，立即用肥皂和水彻底清洗。如果本品接触到皮肤黏膜，立即用水彻底清洗。
2.2 静滴要求 静脉滴注前观察药液有无沉淀及颜色变化，如果有异样，不能滴注。本品溶液配好后用 0.9%氯化钠稀释至100 ml，静脉滴注超过10 min。
2.3药物不良反应的观察和护理
2.3.1 骨髓抑制 培美曲塞全身给药后，中性粒细胞下降至最低点时间约为7~9.8 d，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为4.6~6.9 d。粒细胞减少时患者的抵抗力下降，容易发生感染。护理措施为:①在遵医嘱补充叶酸和维生素B12的基础上，鼓励患者进食猪肝、柑橘、绿叶蔬菜、肉类等富含叶酸及维生素B12的食物;②掌握粒细胞下降至最低点时间，注意监测血常规，可预防应用G-CSF类药物;③指导患者保持口腔及皮肤黏膜的清洁卫生,可给予呋喃西林漱口;④保持病室环境整洁，空气新鲜，每日循环风消毒，用消毒灵擦拭桌椅;⑤注意观察患者有无牙龈出血，皮肤有无出血点［3］。本组1例患者出现IV度骨髓移植，我们采取了保护性隔离措施，让患者入住单间病房，限制人员探视，房间紫外线消毒2次/d，30 min/次；房间内物品以0.5% 84消毒液擦拭，口腔护理1次/d，无菌生理盐水漱口；同时给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗后，未发生继发严重感染。
2.3.2 胃肠道反应 培美曲塞引起胃肠道反应较其他化疗药物症状较轻，且发生率较低，主要为恶心、呕吐、胃纳下降等，极少数出现消化道出血。本组32例患者出现轻度恶心、食欲下降，无呕吐、口腔炎和腹泻等。叶酸及维生素B12的补充治疗大大降低了相关血液学及胃肠道的不良反应。护理措施为:①化疗前后30 min予以格拉司琼3 mg静脉推注，甲氧氯普安 10~20 mg肌肉注射;②口服胃肠动力药及胃黏膜保护药;③提供安静卫生的用餐环境，用餐前后适当活动;④指导患者少量多餐，清淡饮食，增加水果、蔬菜的摄入。胃口改善时，饮食尽量做到色香味俱全，鼓励患者进食，增强战胜疾病的信心;⑤在治疗过程中，暂停使用非甾体类消炎药，如:布洛芬，可导致培美曲塞的清除率降低，AUC(曲线下面积)增加，可使培美曲塞的胃肠道毒性加重。其中5例患者出现便秘，与进食较少、长期卧床、活动少有关，没有进行静脉用药时鼓励下床活动。
2.3.3 皮肤过敏反应 是细胞因子释放综合征的表现。主要表现为皮肤瘙痒、皮疹。用药时应严格执行医嘱，预服地塞米松可降低皮肤毒性反应发生率及严重程度。本组在使用培美曲塞前 1 d、当天和给药后1 d,给予地塞米松4 mg,口服 2次/d，连服3 d。穿舒适、柔软的棉制内衣。保持床单和衣服清洁，室温25℃左右，切忌使用碱性肥皂等对皮肤有刺激性物品。密切观察患者的皮肤状况，注意有无瘙痒、皮疹、皮肤脱屑等表现。必要时详细记录皮疹部位、范围，皮肤出现瘙痒时，切勿搔抓，注意皮肤清洁并避免干燥，适当涂润肤露。本组有2例患者在给药后第6天四肢出现严重皮肤瘙痒，无皮疹，第8天出现胸部瘙痒，予以西替利嗪片、氯雷他定片各10 mg口服 1次 /d，外涂皮炎平，瘙痒症状至第3天逐渐减轻，第6天症状基本消失。
2.3.4 药液外渗的观察处理 培美曲塞为新一代化疗药，对皮肤组织存在较强的刺激性，但非发疱性化疗药，无特效解毒剂，迄今为止还没有该药外渗后组织坏死、溃疡发生的报道。为减轻患者治疗时的紧张情绪，能够为患者提供连续性优质护理。我们科常规由责任护士为化疗患者行PICC管植入术，避免静滴过程中化疗药物静脉外渗。本组病例中1例子患者拒绝行PICC植入术，结果发生药液外渗，局部出现轻度的红、肿、疼痛，立即停止静脉滴注，保留留置针并用注射器回抽药液，由于培美曲塞对局部刺激较轻，拔出针头后，局部冰敷2 h/次，3次/d；用 25 % 硫酸镁湿敷后外涂喜疗妥软膏，2次/d。经过以上处理后2 d症状及时缓解，局部皮温正常，无红肿热痛，无静脉炎出现，没有发生皮肤溃烂。
3 讨论
目前老年晚期 NSCLC的主要治疗手段是化疗，化疗是一种全身性治疗方法，对肺内病灶及经血液途径和淋巴途径转移病灶均有作用，但同时会出现一些较严重的不良反应，加重患者心理负担。培美曲塞是一种新型的多靶点叶酸拮抗剂［4］，能高效抑制叶酸依赖性代谢途径中的多个酶，导致嘌呤及嘧啶合成障碍，使细胞停滞于S期，从而促进肿瘤细胞的凋亡以达到抗癌作用［5］。培美曲塞的问世给老年晚期非小细胞肺癌的患者带来了希望。在临床应用中我们应该最大程度发挥其药物的疗效，减轻其不良反应，掌握对症处理的方法，配合医生完成化疗。因此在培美曲塞的化疗中对患者实施健康宣教和心理护理尤为重要。在本组实验化疗的过程中，通过连续优质服务，充分发挥责任护士的优势，密切观察病情变化、精心护理，提高生存率，使患者顺利完成治疗具有积极的意义。本组32例患者中1例轻微皮疹，对症处理后皮疹消退；1例Ⅱ度骨髓抑制，皮下注射粒细胞集落刺激因子后血细胞升至正常。由于预防性应用止吐药物，恶心、呕吐较轻微。另外尚有疲劳、神经感觉障碍等，但反应轻微，为一过性，可耐受。
总之，本组32例患者通过预防、及时进行毒副反应的对症处理和护理干预，并针对患者不同情况实施有效的健康教育和心理疏导，减少了不良反应的发生，提高了患者的生活质量。
参考文献
［1］ 侯安继,胡艳,张红卫,等.参附注射液联合长春瑞滨提高老年非小细胞肺癌生活质量的随机对照研究.中国癌症杂志,2008,18(6):446-449.
［2］ 张雪艳,黄艾弥,白皓,等.培美曲塞单药或联合化疗治疗晚期复发性非小细胞癌 68例分析.中国癌症杂志,2009,19(2):118-121.
［3］ 秦玉如.多西紫杉醇治疗晚期乳腺癌的观察和护理.海南医学,2009,20(5):158-160.
［4］ 陈治宇,许立功.抗肿瘤新药-培美曲塞.中国新药与临床杂志,2005,24(2):143-147.
［5］ Adjei AA.Pemetrexed(Alimta):a novel multitargeted antifolate agent.Expert Rev Anticancer Ther,2003,3(2):145-156.