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【关键词】 关节炎，类风湿；艾拉莫德；肝损害；不良反应
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病，临床一般使用慢作用抗风湿药进行常规治疗。艾拉莫德是一种新型慢作用抗风湿药，临床发现可引起可逆性肝脏酶升高。本院近来使用艾拉莫德治疗RA引起肝损害1例，并复习艾拉莫德作用机制的相关文献，望引起临床医生的重视，现报道如下。
1 临床资料
患者，女，60岁，2012年7月出现双手及双膝关节疼痛，8月于天津某骨科医院确诊为RA，予醋酸泼尼松每日20 mg治疗。症状缓解后自行减量，至9月停用，后症状反复，自行服醋酸泼尼松每日20 mg。2012年10月就诊于本院，右手中指关节、双腕及双膝肿痛，晨僵时间 > 1 h，类风湿因子（RF）37 IU·mL-1，予曲安西龙每日16 mg、
来氟米特每日20 mg治疗。后复诊，症状较之前缓解，RF检查分别为2013年4月23日84.3 IU·mL-1，
2013年7月29日152 IU·mL-1，2014年1月13日187 IU·mL-1，在此期间肝功能正常。因RF持续升高，给予艾拉莫德每次25 mg，每日2次，口服治疗。3个月后查肝功能，丙氨酸氨基转移酶
79.2 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶47.2 U·L-1。因肝功能异常暂停艾拉莫德，并予以保肝治疗，治疗后肝功能恢复正常，推测肝损伤与艾拉莫德有关。
2 文献复习
艾拉莫德的化学名为N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺，主要从抗炎、抑制免疫球蛋白生成、抑制细胞因子生成、抑制金属蛋白酶生成、改善骨代谢等方面发挥治疗RA的作用。
2.1 抗炎作用 艾拉莫德是一种选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，具有抗炎作用[1]；在多种动物模型中具有抗炎、镇痛、退热作用，且对大鼠无致胃肠道溃疡作用，对水钠排泄无影响[2]；能抑制胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠的炎症反应，联合甲氨蝶呤（MTX）使用可显著提高治疗效果[3]。
2.2 抑制免疫球蛋白生成 艾拉莫德可以显著减少鼠B细胞中由脂多糖（LPS）刺激产生的免疫球蛋白M（IgM）及由LPS和白细胞介素-4（IL-4）诱导生成的（IgG），可以抑制由T细胞刺激产生的B细胞中IgM和IgG生成，显著抑制SCID-HuRAg（人RA联合重症免疫缺陷）小鼠血清中高浓度IgG，提示艾拉莫德作用于RA患者血浆中免疫球蛋白而产生疗效[4]。口服艾拉莫德（20 mg·kg-1，
每日1次）能够减少抗Ⅱ型胶原抗体，并不同程度地影响体内IgG2a亚型的水平，使IgM水平下降而IgG1水平没有变化[3]。
2.3 抑制细胞因子生成 Kohno等[5]报道，艾拉莫德抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导产生的IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白，并浓度依赖性地减少IL-6和IL-8 mRNA积累，干扰TNF-α诱导的核转录因子-κB从细胞核到细胞质的移位。Kawakami等[6]发现，艾拉莫德能够抑制干扰素-γ（IFN-γ）刺激的滑膜细胞中共刺激分子CD54、CD58、CD106上调表达。研究发现，艾拉莫德能够减少CIA大鼠外周单个核细胞和淋巴细胞IL-17 mRNA的表达，降低TNF-α、IL-1β和IL-6的血清水平[3]。孙晓萱等[7]发现，在细胞水平方面，艾拉莫德对Th17细胞的抑制作用强于MTX；在蛋白水平方面，艾拉莫德对IL-17的抑制作用明显强于MTX；在基因水平方面，与MTX相比，艾拉莫德对视黄酸相关的孤儿受体-γt（ROR-γt） mRNA和IL-17 mRNA表达的抑制作用更强，说明艾拉莫德在控制RA病情中的作用可能优于MTX。郝春芳[8]报道，艾拉莫德质量分数为200 μg·mL-1及
250 μg·mL-1时，树突状细胞（DCs）表面受体CD86的表达明显下降，艾拉莫德对DCs表达CD86有抑制作用；且可呈剂量依赖性的抑制DCs分泌IL-12。
2.4 抑制金属蛋白酶生成 Du等[9]在临床试验中将68例RA患者分为艾拉莫德组和MTX组，治疗24周发现，血清中基质金属蛋白酶-1（MMP-1）、
MMP-3水平显著降低；体外研究证实，先用不同剂量的艾拉莫德预处理RA滑膜成纤维细胞（RASF），然后分别用TNF-α、IL-1β、IL-17α刺激，结果50 μg·mL-1艾拉莫德显著抑制MMP-1的产生，5 μg·mL-1或更高质量分数的艾拉莫德能够显著抑制MMP-3的产生，mRNA的表达谱与MMP蛋白质相一致，表明艾拉莫德通过降低MMP-1和MMP-3生成抑制其侵袭性。
2.5 改善骨代谢 研究表明，口服艾拉莫德可抑制足肿胀并对关节炎诱导的软骨和骨侵蚀具有显著的保护作用，效果与MTX具有可比性[3]。
Kuriyama等[10]报道，艾拉莫德刺激基质细胞系（ST2）的成骨细胞分化，在前成骨细胞系（MC3T3-E1）中，成骨细胞分化与重组人骨形态生成蛋白-2（rhBMP-2）是否存在无关。在rhBMP-2
存在下，艾拉莫德使ST2细胞内矿化结节的钙含量提高14倍，但不提高MC3T3-E1的钙含量。在小鼠体内，口服艾拉莫德也促进rhBMP-2诱导的骨形成。Northern印迹分析显示，在rhBMP-2存在下的ST2细胞内，使用艾拉莫德使得成骨特异性转录因子（Osx，一种成骨细胞分化必要的转录因子）的转录水平提高了3倍，通过增强Osx的表达抑制骨吸收。李秋霞等[11]发现，艾拉莫德对小鼠成纤维细胞3T6细胞分泌胶原的影响具有时间和药物质量分数依赖性，高质量分数可促进胶原的分泌，低质量分数药物41.85 mg·L-1组可减少细胞胶原的分泌，其对RASF分泌胶原的影响可能是其潜在有效治疗风湿病的纤维化骨化的理论基础。舒强等[12]研究表明，炎症介质激活时，骨关节炎滑膜成纤维样细胞（OASF）在体外未表现出高增殖潜能；高剂量的艾拉莫德对OASF的增殖分化及表达有直接抑制作用，降低滑膜炎症反应，可能对骨关节炎具有治疗作用。 3 讨 论
RA的治疗目的在于控制病情，改善关节功能和预后。在治疗上，应强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。慢作用抗风湿药大约需1～6个
月发挥作用，可延缓或控制病情的进展，临床上对于RA患者，应强调早期使用，病情较重、有多关节受累、伴有关节外表现或早期出现关节破坏等预后不良因素者，应考虑2种或2种以上药物联合应用，可根据患者的病情及个体情况选择不同的联合用药方法[13]。本例患者早期使用糖皮质激素与来氟米特联合用药并定期复查肝功能1年余，完全正常，因RF持续升高，联合艾拉莫德，3个月后复查转氨酶升高。报道本例旨在提醒临床医生联合使用慢作用抗风湿药时应注意观察，以策安全。
4 参考文献
[1] Riendeau D，Charleson S，Cromlish W，et al.Comparison of the cyclooxygenase-1 inhibitory properties of nonsteroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDs） and selective COX-2 inhibitors，using sensitive microsomal and platelet assays[J].Can J of Physiol Pharmacol，1997，75（9）：1088-1095.
[2] Tanaka K，Makino S，Shimotori T，et al.Pharmacological studies of the new antiinflammatory agent 3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4’-1-benzopyran-4-one.2nd communication：effect on the arachidonic acid cascades[J].Arzneimittel-Forschung，1992，42（7）：945-950. （下转第47页）
（上接第45页）
[3] Du F，Lü L，Fu Q，et al.T-614，a novel immunomodulator，attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis[J].Arthritis Res Ther，2008，10（6）：R136.
[4] Tanaka K，Yamamoto T，Aikawa Y，et al.Inhibitory effects of an anti-rheumatic agent T-614 on immunoglobulin production by cultured B cells and rheumatoid synovial tissues engrafted into SCID mice[J].Rheumatology（Oxford），2003，42（11）：1365-1371.
[5] Kohno M，Aikawa Y，Tsubouchi Y，et al.Inhibitory effect of T-614 on tumor necrosis factor-alpha induced cytokine production and nuclear factor-kappaB activation in cultured human synovial cells[J].J Rheumatol，2001，28（12）：2591-2596.
[6] Kawakami A，Tsuboi M，Urayama S，et al.Inhibitory effect of a new anti-rheumatic drug T-614 on costimulatory molecule expression，cytokine production，and antigen presentation by synovial cells[J].J Lab Clin Med，1999，133（6）：566-574.
[7] 孙晓萱，甘晓霞，谈文峰，等.新型抗风湿药艾拉莫德抑制Th17细胞分化的调节作用[J].现代免疫学，2013，33（5）：365-369.
[8] 郝春芳.新型小分子免疫抑制剂艾拉莫德对人类树突状细胞分化成熟的影响[D].泸州：泸州医学院，2013：15-49.
[9] Du F，Lü LJ，Teng JL，et al.T-614 alters the production of matrix metalloproteinases （MMP-1 and MMP-3） and inhibits the migratory expansion of rheumatoid synovial fibroblasts，in vitro[J].Int Immunopharmacol，2012，13（1）：54-60.
[10] Kuriyama K，Higuchi C，Tanaka K，et al.A novel anti-rheumatic drug，T-614，stimulates osteoblastic differentiation in vitro and bone morphogenetic protein-2-induced bone formation in vivo[J].Biochem Biophys Res Commun，2002，299（5）：903-909.
[11] 李秋霞，古洁若.艾拉莫德对小鼠成纤维细胞分泌胶原的影响[J].医学研究杂志，2009，38（10）：44-47.
[12] 舒强，李兴福，侯怀水，等.艾拉莫德对骨关节炎滑膜成纤维样细胞特性的影响[J].中华风湿病学杂志，2006，10（7）： 389-392.
[13] 中华医学会风湿病学分会.类风湿关节炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14（4）：265-270.
收稿日期：2014-11-24；修回日期：2015-01-06
类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要表现的全身性自身免疫性疾病，临床一般使用慢作用抗风湿药进行常规治疗。艾拉莫德是一种新型慢作用抗风湿药，临床发现可引起可逆性肝脏酶升高。本院近来使用艾拉莫德治疗RA引起肝损害1例，并复习艾拉莫德作用机制的相关文献，望引起临床医生的重视，现报道如下。
1 临床资料
患者，女，60岁，2012年7月出现双手及双膝关节疼痛，8月于天津某骨科医院确诊为RA，予醋酸泼尼松每日20 mg治疗。症状缓解后自行减量，至9月停用，后症状反复，自行服醋酸泼尼松每日20 mg。2012年10月就诊于本院，右手中指关节、双腕及双膝肿痛，晨僵时间 > 1 h，类风湿因子（RF）37 IU·mL-1，予曲安西龙每日16 mg、
来氟米特每日20 mg治疗。后复诊，症状较之前缓解，RF检查分别为2013年4月23日84.3 IU·mL-1，
2013年7月29日152 IU·mL-1，2014年1月13日187 IU·mL-1，在此期间肝功能正常。因RF持续升高，给予艾拉莫德每次25 mg，每日2次，口服治疗。3个月后查肝功能，丙氨酸氨基转移酶
79.2 U·L-1，天冬氨酸氨基转移酶47.2 U·L-1。因肝功能异常暂停艾拉莫德，并予以保肝治疗，治疗后肝功能恢复正常，推测肝损伤与艾拉莫德有关。
2 文献复习
艾拉莫德的化学名为N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺，主要从抗炎、抑制免疫球蛋白生成、抑制细胞因子生成、抑制金属蛋白酶生成、改善骨代谢等方面发挥治疗RA的作用。
2.1 抗炎作用 艾拉莫德是一种选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，具有抗炎作用[1]；在多种动物模型中具有抗炎、镇痛、退热作用，且对大鼠无致胃肠道溃疡作用，对水钠排泄无影响[2]；能抑制胶原诱导性关节炎（CIA）大鼠的炎症反应，联合甲氨蝶呤（MTX）使用可显著提高治疗效果[3]。
2.2 抑制免疫球蛋白生成 艾拉莫德可以显著减少鼠B细胞中由脂多糖（LPS）刺激产生的免疫球蛋白M（IgM）及由LPS和白细胞介素-4（IL-4）诱导生成的（IgG），可以抑制由T细胞刺激产生的B细胞中IgM和IgG生成，显著抑制SCID-HuRAg（人RA联合重症免疫缺陷）小鼠血清中高浓度IgG，提示艾拉莫德作用于RA患者血浆中免疫球蛋白而产生疗效[4]。口服艾拉莫德（20 mg·kg-1，
每日1次）能够减少抗Ⅱ型胶原抗体，并不同程度地影响体内IgG2a亚型的水平，使IgM水平下降而IgG1水平没有变化[3]。
2.3 抑制细胞因子生成 Kohno等[5]报道，艾拉莫德抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导产生的IL-6、IL-8和单核细胞趋化蛋白，并浓度依赖性地减少IL-6和IL-8 mRNA积累，干扰TNF-α诱导的核转录因子-κB从细胞核到细胞质的移位。Kawakami等[6]发现，艾拉莫德能够抑制干扰素-γ（IFN-γ）刺激的滑膜细胞中共刺激分子CD54、CD58、CD106上调表达。研究发现，艾拉莫德能够减少CIA大鼠外周单个核细胞和淋巴细胞IL-17 mRNA的表达，降低TNF-α、IL-1β和IL-6的血清水平[3]。孙晓萱等[7]发现，在细胞水平方面，艾拉莫德对Th17细胞的抑制作用强于MTX；在蛋白水平方面，艾拉莫德对IL-17的抑制作用明显强于MTX；在基因水平方面，与MTX相比，艾拉莫德对视黄酸相关的孤儿受体-γt（ROR-γt） mRNA和IL-17 mRNA表达的抑制作用更强，说明艾拉莫德在控制RA病情中的作用可能优于MTX。郝春芳[8]报道，艾拉莫德质量分数为200 μg·mL-1及
250 μg·mL-1时，树突状细胞（DCs）表面受体CD86的表达明显下降，艾拉莫德对DCs表达CD86有抑制作用；且可呈剂量依赖性的抑制DCs分泌IL-12。
2.4 抑制金属蛋白酶生成 Du等[9]在临床试验中将68例RA患者分为艾拉莫德组和MTX组，治疗24周发现，血清中基质金属蛋白酶-1（MMP-1）、
MMP-3水平显著降低；体外研究证实，先用不同剂量的艾拉莫德预处理RA滑膜成纤维细胞（RASF），然后分别用TNF-α、IL-1β、IL-17α刺激，结果50 μg·mL-1艾拉莫德显著抑制MMP-1的产生，5 μg·mL-1或更高质量分数的艾拉莫德能够显著抑制MMP-3的产生，mRNA的表达谱与MMP蛋白质相一致，表明艾拉莫德通过降低MMP-1和MMP-3生成抑制其侵袭性。
2.5 改善骨代谢 研究表明，口服艾拉莫德可抑制足肿胀并对关节炎诱导的软骨和骨侵蚀具有显著的保护作用，效果与MTX具有可比性[3]。
Kuriyama等[10]报道，艾拉莫德刺激基质细胞系（ST2）的成骨细胞分化，在前成骨细胞系（MC3T3-E1）中，成骨细胞分化与重组人骨形态生成蛋白-2（rhBMP-2）是否存在无关。在rhBMP-2
存在下，艾拉莫德使ST2细胞内矿化结节的钙含量提高14倍，但不提高MC3T3-E1的钙含量。在小鼠体内，口服艾拉莫德也促进rhBMP-2诱导的骨形成。Northern印迹分析显示，在rhBMP-2存在下的ST2细胞内，使用艾拉莫德使得成骨特异性转录因子（Osx，一种成骨细胞分化必要的转录因子）的转录水平提高了3倍，通过增强Osx的表达抑制骨吸收。李秋霞等[11]发现，艾拉莫德对小鼠成纤维细胞3T6细胞分泌胶原的影响具有时间和药物质量分数依赖性，高质量分数可促进胶原的分泌，低质量分数药物41.85 mg·L-1组可减少细胞胶原的分泌，其对RASF分泌胶原的影响可能是其潜在有效治疗风湿病的纤维化骨化的理论基础。舒强等[12]研究表明，炎症介质激活时，骨关节炎滑膜成纤维样细胞（OASF）在体外未表现出高增殖潜能；高剂量的艾拉莫德对OASF的增殖分化及表达有直接抑制作用，降低滑膜炎症反应，可能对骨关节炎具有治疗作用。 3 讨 论
RA的治疗目的在于控制病情，改善关节功能和预后。在治疗上，应强调早期治疗、联合用药和个体化治疗的原则。慢作用抗风湿药大约需1～6个
月发挥作用，可延缓或控制病情的进展，临床上对于RA患者，应强调早期使用，病情较重、有多关节受累、伴有关节外表现或早期出现关节破坏等预后不良因素者，应考虑2种或2种以上药物联合应用，可根据患者的病情及个体情况选择不同的联合用药方法[13]。本例患者早期使用糖皮质激素与来氟米特联合用药并定期复查肝功能1年余，完全正常，因RF持续升高，联合艾拉莫德，3个月后复查转氨酶升高。报道本例旨在提醒临床医生联合使用慢作用抗风湿药时应注意观察，以策安全。
4 参考文献
[1] Riendeau D，Charleson S，Cromlish W，et al.Comparison of the cyclooxygenase-1 inhibitory properties of nonsteroidal anti-inflammatory drugs （NSAIDs） and selective COX-2 inhibitors，using sensitive microsomal and platelet assays[J].Can J of Physiol Pharmacol，1997，75（9）：1088-1095.
[2] Tanaka K，Makino S，Shimotori T，et al.Pharmacological studies of the new antiinflammatory agent 3-formylamino-7-methylsulfonylamino-6-phenoxy-4’-1-benzopyran-4-one.2nd communication：effect on the arachidonic acid cascades[J].Arzneimittel-Forschung，1992，42（7）：945-950. （下转第47页）
（上接第45页）
[3] Du F，Lü L，Fu Q，et al.T-614，a novel immunomodulator，attenuates joint inflammation and articular damage in collagen-induced arthritis[J].Arthritis Res Ther，2008，10（6）：R136.
[4] Tanaka K，Yamamoto T，Aikawa Y，et al.Inhibitory effects of an anti-rheumatic agent T-614 on immunoglobulin production by cultured B cells and rheumatoid synovial tissues engrafted into SCID mice[J].Rheumatology（Oxford），2003，42（11）：1365-1371.
[5] Kohno M，Aikawa Y，Tsubouchi Y，et al.Inhibitory effect of T-614 on tumor necrosis factor-alpha induced cytokine production and nuclear factor-kappaB activation in cultured human synovial cells[J].J Rheumatol，2001，28（12）：2591-2596.
[6] Kawakami A，Tsuboi M，Urayama S，et al.Inhibitory effect of a new anti-rheumatic drug T-614 on costimulatory molecule expression，cytokine production，and antigen presentation by synovial cells[J].J Lab Clin Med，1999，133（6）：566-574.
[7] 孙晓萱，甘晓霞，谈文峰，等.新型抗风湿药艾拉莫德抑制Th17细胞分化的调节作用[J].现代免疫学，2013，33（5）：365-369.
[8] 郝春芳.新型小分子免疫抑制剂艾拉莫德对人类树突状细胞分化成熟的影响[D].泸州：泸州医学院，2013：15-49.
[9] Du F，Lü LJ，Teng JL，et al.T-614 alters the production of matrix metalloproteinases （MMP-1 and MMP-3） and inhibits the migratory expansion of rheumatoid synovial fibroblasts，in vitro[J].Int Immunopharmacol，2012，13（1）：54-60.
[10] Kuriyama K，Higuchi C，Tanaka K，et al.A novel anti-rheumatic drug，T-614，stimulates osteoblastic differentiation in vitro and bone morphogenetic protein-2-induced bone formation in vivo[J].Biochem Biophys Res Commun，2002，299（5）：903-909.
[11] 李秋霞，古洁若.艾拉莫德对小鼠成纤维细胞分泌胶原的影响[J].医学研究杂志，2009，38（10）：44-47.
[12] 舒强，李兴福，侯怀水，等.艾拉莫德对骨关节炎滑膜成纤维样细胞特性的影响[J].中华风湿病学杂志，2006，10（7）： 389-392.
[13] 中华医学会风湿病学分会.类风湿关节炎诊断及治疗指南[J].中华风湿病学杂志，2010，14（4）：265-270.
收稿日期：2014-11-24；修回日期：2015-01-06