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【中图分类号】R512.6 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2013）02-0114-01
流行病学调查证实感染丙型肝炎病毒后约20年将发展为肝硬化，代偿期肝硬化患者每年发展为失代偿期的比例为3.6%-6.0%。失代偿期肝硬化的5年生存率仅50%，因而需要行肝移植治疗。现就失代偿期丙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗现状作一综述。
1 抗病毒治疗的可能性及目的
2004年我国丙型肝炎防治指南对丙型肝炎肝硬化治疗建议中明确指示（1）代偿期肝硬化患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但是为使病情稳定、延缓或者阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生，应在严格观察监护下进行抗病毒治疗。（2）失代偿期肝硬化患者，大多无法耐受IFNα治疗的不良发应，条件允许者建议接受肝脏移植手术。鉴于可能出现的不良反应，干扰素治疗是进展性肝硬化患者的禁忌症。所以通常认为失代偿期肝硬化不适于IFN+RBV联合治疗，不做抗病毒治疗的依据是源于人们担心治疗使病情进一步恶化。这是鉴于临床判断，并无数据依据。实际上，许多失代偿期肝硬化患者具有相对稳定的实验指标，是符合抗病毒治疗的。
既然失代偿期肝硬化的主要治疗方法为肝移植，而肝移植后与HCV复发相关的主要因素为移植前病毒高载量等，移植前清楚HCV将阻止移植后复发。因此，移植前抗HCV治疗应为较理想的治疗方案。肝移植与丙型肝炎的共识会议认为：MELD积分≤18分者，可以考虑治疗。同时，新修订的美国肝病学会的丙型肝炎诊治临床指南也指出：失代偿期肝硬化移植前病毒的清除与移植后较低的再感染率呈正相关，只要患者能耐受移植前治疗，应该进行移植前强化性抗HCV治疗。从小剂量开始，在有经验的专科医生指导下进行，密切监测不良反应。
2 失代偿期丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的临床报导
Everson等采用a-干扰素小剂量开始逐渐加量（LADR）方案治疗102例失代偿HCV肝硬化并拟行肝移植的患者，治疗的初始剂量为干扰素1.5Mu每周三加病毒唑600mg/d，耐受后，将干扰素逐渐加至3Mu和病毒唑1000-1200mg/d，持续1年。治疗结束时，病毒学应答率为39%（35/91），持续病毒应答（SVR）为22%（20/91），而基因1型仅为11%。肝移植前获得SVR的10例患者移植后均无肝炎复发。16/56例无应答者多由于副作用而中止治疗。常见的副作用为乏力和流感样症状，4例出现昏迷，3例发生感染。能预测应答的两个因素为干扰素和病毒唑能达到足量和非基因1型者。对基因2、3型的患者治疗结束时病毒学应答率80%，SVR为50%，所以这类患者在肝移植前更应考虑抗病毒治疗。Fons等对等待肝移植的病人予以抗病毒治疗（干扰素3Mu/d加病毒唑800mg/d），直到移植当天，30例患者在平均12周的治疗后。9例（30%）HCV清除。6/9例病毒学应答者移植后未出现HCV再感染。常见不良反应为血小板和白细胞减少，在18/30（60%）的患者减小剂量或使用集落刺激因子11例（37%）或红细胞生成素8例（27%能予纠正）。严重不良反应（主要为血小板、白细胞和血色素减少）导致治疗中止者6例，但无1例死亡。Thomas等采用a-2bINF治疗20例（61%为基因1型）患者14±2.5月，移植前HCV RNA阴转率为60%，4例在移植后保持阴性。Crippin等对等待肝移植的严重的失代偿期肝硬化患者接受INFa-2b 1Mu/tiw（n=3），3Mu/tiw（n=6）或1Mu/d加利巴伟林400mg/tiw（n=6）治疗。尽管应用小剂量干扰素，33%（5/15）的患者治疗期间HCV RNA阴转。但是，87%（13/15）的患者出现不良反应。较严重的不良事件包括低血小板血症、低白细胞血症、肝昏迷、低甲状腺素血症、高胆红素血症、胰腺炎等。由于合并症较多，部分患者必须提前中止治疗。他们提出应当注意失代偿肝硬化抗病毒治疗的危险性。
3 失代偿期丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的对策
3.1 低细胞血症 许多患者在治疗前就有低白细胞、低血小板症或贫血，应用IFN+RBV后会加重低细胞血症，用Peg-IFN较普遍IFN更为常见并且严重。所以。失代偿期肝硬化抗病毒治疗应该采用LADR方案，开始剂量为INFa-2b 1.5Mu/tiw、Peg-IFNa-2b 0.5μg/kg/wk或Peg-IFNa-2b 90μg /wk +利巴韦林600mg/d。病人肌酐清除率<50ml/分。RBV开始为400mg/d，每两周调整一次剂量。IFN只要能耐受，在2-4周增加到足量，以后逐渐增加RBV的剂量，只要能耐受，每两周增加200mg，以获得有效剂量11-13mg/kg/d。治疗期间，若出现严重的低细胞血症，有两个应对对策：减量或应用G-CSF和Epo。减量可能降低病毒应答率，而应用Epo能提高血红蛋白浓度以维持利巴韦林的高效量。因此应用药物干预在处理低细胞血症方面优于减量处理。
3.2 持续治疗 抗病毒治疗的主要目标-SVR，只能在一小部分重度失代偿期肝硬化患者中出现。而次要目标包括抑制炎症、静止肝纤维化、阻止临床恶化、减少肝癌的危险，则成为治疗的主要目的。现有的临床试验表明，失代偿期肝硬化低SVR的原因在于副作用和剂量相关低细胞血症出现而不能达到干扰素和利巴韦林的足够剂量及肝功能恶化相关的并发症。同时，移植前血中HCV RNA阴转能够减少移植后丙型肝炎的复发，所以需要严格对照的抗病毒试验以证实在失代偿肝硬化患者治疗中的安全性与有效性。可能的话，应进行持續治疗，这方面的治疗结果正在总结中。
流行病学调查证实感染丙型肝炎病毒后约20年将发展为肝硬化，代偿期肝硬化患者每年发展为失代偿期的比例为3.6%-6.0%。失代偿期肝硬化的5年生存率仅50%，因而需要行肝移植治疗。现就失代偿期丙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗现状作一综述。
1 抗病毒治疗的可能性及目的
2004年我国丙型肝炎防治指南对丙型肝炎肝硬化治疗建议中明确指示（1）代偿期肝硬化患者，尽管对治疗的耐受性和效果有所降低，但是为使病情稳定、延缓或者阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生，应在严格观察监护下进行抗病毒治疗。（2）失代偿期肝硬化患者，大多无法耐受IFNα治疗的不良发应，条件允许者建议接受肝脏移植手术。鉴于可能出现的不良反应，干扰素治疗是进展性肝硬化患者的禁忌症。所以通常认为失代偿期肝硬化不适于IFN+RBV联合治疗，不做抗病毒治疗的依据是源于人们担心治疗使病情进一步恶化。这是鉴于临床判断，并无数据依据。实际上，许多失代偿期肝硬化患者具有相对稳定的实验指标，是符合抗病毒治疗的。
既然失代偿期肝硬化的主要治疗方法为肝移植，而肝移植后与HCV复发相关的主要因素为移植前病毒高载量等，移植前清楚HCV将阻止移植后复发。因此，移植前抗HCV治疗应为较理想的治疗方案。肝移植与丙型肝炎的共识会议认为：MELD积分≤18分者，可以考虑治疗。同时，新修订的美国肝病学会的丙型肝炎诊治临床指南也指出：失代偿期肝硬化移植前病毒的清除与移植后较低的再感染率呈正相关，只要患者能耐受移植前治疗，应该进行移植前强化性抗HCV治疗。从小剂量开始，在有经验的专科医生指导下进行，密切监测不良反应。
2 失代偿期丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的临床报导
Everson等采用a-干扰素小剂量开始逐渐加量（LADR）方案治疗102例失代偿HCV肝硬化并拟行肝移植的患者，治疗的初始剂量为干扰素1.5Mu每周三加病毒唑600mg/d，耐受后，将干扰素逐渐加至3Mu和病毒唑1000-1200mg/d，持续1年。治疗结束时，病毒学应答率为39%（35/91），持续病毒应答（SVR）为22%（20/91），而基因1型仅为11%。肝移植前获得SVR的10例患者移植后均无肝炎复发。16/56例无应答者多由于副作用而中止治疗。常见的副作用为乏力和流感样症状，4例出现昏迷，3例发生感染。能预测应答的两个因素为干扰素和病毒唑能达到足量和非基因1型者。对基因2、3型的患者治疗结束时病毒学应答率80%，SVR为50%，所以这类患者在肝移植前更应考虑抗病毒治疗。Fons等对等待肝移植的病人予以抗病毒治疗（干扰素3Mu/d加病毒唑800mg/d），直到移植当天，30例患者在平均12周的治疗后。9例（30%）HCV清除。6/9例病毒学应答者移植后未出现HCV再感染。常见不良反应为血小板和白细胞减少，在18/30（60%）的患者减小剂量或使用集落刺激因子11例（37%）或红细胞生成素8例（27%能予纠正）。严重不良反应（主要为血小板、白细胞和血色素减少）导致治疗中止者6例，但无1例死亡。Thomas等采用a-2bINF治疗20例（61%为基因1型）患者14±2.5月，移植前HCV RNA阴转率为60%，4例在移植后保持阴性。Crippin等对等待肝移植的严重的失代偿期肝硬化患者接受INFa-2b 1Mu/tiw（n=3），3Mu/tiw（n=6）或1Mu/d加利巴伟林400mg/tiw（n=6）治疗。尽管应用小剂量干扰素，33%（5/15）的患者治疗期间HCV RNA阴转。但是，87%（13/15）的患者出现不良反应。较严重的不良事件包括低血小板血症、低白细胞血症、肝昏迷、低甲状腺素血症、高胆红素血症、胰腺炎等。由于合并症较多，部分患者必须提前中止治疗。他们提出应当注意失代偿肝硬化抗病毒治疗的危险性。
3 失代偿期丙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的对策
3.1 低细胞血症 许多患者在治疗前就有低白细胞、低血小板症或贫血，应用IFN+RBV后会加重低细胞血症，用Peg-IFN较普遍IFN更为常见并且严重。所以。失代偿期肝硬化抗病毒治疗应该采用LADR方案，开始剂量为INFa-2b 1.5Mu/tiw、Peg-IFNa-2b 0.5μg/kg/wk或Peg-IFNa-2b 90μg /wk +利巴韦林600mg/d。病人肌酐清除率<50ml/分。RBV开始为400mg/d，每两周调整一次剂量。IFN只要能耐受，在2-4周增加到足量，以后逐渐增加RBV的剂量，只要能耐受，每两周增加200mg，以获得有效剂量11-13mg/kg/d。治疗期间，若出现严重的低细胞血症，有两个应对对策：减量或应用G-CSF和Epo。减量可能降低病毒应答率，而应用Epo能提高血红蛋白浓度以维持利巴韦林的高效量。因此应用药物干预在处理低细胞血症方面优于减量处理。
3.2 持续治疗 抗病毒治疗的主要目标-SVR，只能在一小部分重度失代偿期肝硬化患者中出现。而次要目标包括抑制炎症、静止肝纤维化、阻止临床恶化、减少肝癌的危险，则成为治疗的主要目的。现有的临床试验表明，失代偿期肝硬化低SVR的原因在于副作用和剂量相关低细胞血症出现而不能达到干扰素和利巴韦林的足够剂量及肝功能恶化相关的并发症。同时，移植前血中HCV RNA阴转能够减少移植后丙型肝炎的复发，所以需要严格对照的抗病毒试验以证实在失代偿肝硬化患者治疗中的安全性与有效性。可能的话，应进行持續治疗，这方面的治疗结果正在总结中。