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[摘 要] 氟苯水杨酸是具有解热、镇痛、非甾体抗菌类的一种新型的水杨酸类的药。本文介绍了以2、4-二氟联苯为原料,经酰基化、氧化、水解和羟化反应来合成氟苯水杨酸这一工艺路线,经反复试验研究,对该合成工艺进行优化,得到各单元反应的最佳反应条件,單程收率达到76.1%。
[关键词] 氟苯水杨酸 合成 2、4-二氟联苯 工艺优化
Optimum Procedure of Synthetic Diflunisal
Lai Xiaobo1 Xiong Guolan 2
(1 Chenistry Industry Institue of Jiangxi,Nanchang,Jiangxi,330029;
2 Technical College of Xinyu, Xinyu, Jiangxi, 338004)
Abstract:Diflunsial is a new nonsteroidal anti-inflammatory drug,which is characterized by antipyretic and analgesic.This paper report the process is based on 2,4-difluorobiphenyl through hacylation oxidationhy drolysis and carboxylations.The best technological parameters was complete by doing more experiment.The total recovery achieved 76.1%.
Keywords:Diflunsial;Synthesis;2,4-difluorobiphenyl;Optimumprocedure;
1、引言
氟苯水杨酸(Diflunisal)是具有解热、镇痛、非甾体抗菌类的一种新型的水杨酸类的药。其结构式如下
化学名称为2,4,-二氟-4-羟基-[1,1,-联苯]-3-羧酸。通常情况下其纯品呈白色晶体状,难溶于水,溶于多数有机溶剂,熔点为210～211℃。该药由美国Mark-Sharp-Dohome公司研究开发,现在许多国家大量生产应用。是最具有前途的阿司匹林替代品。在我国尚未有工业化生产报道,并且合成研究也是近几年的事情,国内需求依赖进口。
江西省化学工业研究所从2000年开始着手开发2,4-二氟联苯,并于2002年实现了工业化生产,产品畅销于亚洲及欧洲市场。因此,本单位具有得天独厚的条件研发2、4-二氟联苯的下游产物(氟苯水杨酸)。从2005年开始进行氟苯水杨酸的研制开发,取得了可喜的成绩,初步探索到其具有可行性的最佳方案,并对工艺进行优化。
氟苯水杨酸的合成路线为:
此合成路线的优点:工艺简便、反应条件温和、合成路线所产生的副产物较少,可以保证较高的收率、原料立足国内、易工业化。
2、主要仪器和试剂
主要仪器:Agilent1200高效液相色谱仪,Agilent6820气相色谱,红外光谱仪等。
主要试剂:(除自产的均为化学纯),2、4-二氟联苯(自产)含量大于99.3%,乙酰氯,无水三氯化铝,马来酸酐,双氧水等。
3、实验部分
3.1 4—(2/、4/—二氟苯基)苯乙酮的制备
往500ml四口瓶中加入38g(0.2mol)2、4-二氟联苯和200ml二氯甲烷,搅拌溶解后加入三氯化铝,冷却,控制温度在10℃(±2℃)时滴加15.6g(0.2mol)乙酰氯与50ml二氯甲烷的混合溶液。反应温度控制在10～15℃,反应1～1.5h。然后将反应液倒入350ml冰水中搅拌静置分层,并用30ml二氯甲烷萃取水层液。有机层合并,合并液先用5%的碳酸钠溶液洗涤,再用水洗至中性。有机层经减压蒸馏回收二氯甲烷后经冷却、干燥得淡黄色固体45.8gmp(73～76℃)收率98.7%。
3.2 4—(2,、4,—二氟苯基)苯酚乙酯的制备
向250ml四口瓶中加入4—(2,、4,—二氟苯基)苯乙酮23.2g(0.1mol)、适量马来酸酐、二氯甲烷和冰乙酸搅拌,控制水浴温度,回流直到反应液澄清后滴加20g50%的双氧水和少量复合催化剂(自制),加料完毕后继续回流搅拌5h。待反应完后,过滤,滤渣用二氯甲烷洗涤,合并滤液。减压蒸馏回收二氯甲烷,得橘红色产物22.3g。将上述产物用异丙醇重结晶,干燥后得微黄色固体21.2gmp(101～105℃)收率85%。
3.3 4—(2,、4,—二氟苯基)苯酚的制备
向带有搅拌器、温度计、冷凝回流管的250ml四口烧瓶中加24.8g(0.1mol)4—(2,、4,—二氟苯基)苯酚乙酯、12g氢氧化钠、150ml水缓慢升温至回流,在回流状态下反应3h,然后将反应液温度降至40～50℃左右,过滤,滤渣用水洗涤,合并滤液并用20%的盐酸中和上述滤液,滴加盐酸同时激烈搅拌。以PH=5时停止滴加盐酸,继续搅拌10min。冷却,待反应物温度至25℃左右进行抽滤并用水洗涤滤饼至中性,干燥得白色固体20.7g mp(150～154℃)收率99.5%。
3.4 氟苯水杨酸的制备
往250ml四口瓶中加入10g甲醇钠和100ml甲醇,搅拌均匀。通入干燥二氧化碳并搅拌,待反应变成白色乳浊液后加入20.6g(0.1mol)4—(2,、4,—二氟苯基)苯酚溶于50ml甲醇的溶液。搅拌均匀后改通氮气保护其反应,并用油浴加热除去体系中多余的无水甲醇。并控制在200℃的温度下反应8h后冷却至70℃,将所得固体溶于350ml沸水中静置,趁热过滤并用少量沸水洗涤滤渣。滤液用盐酸中和至PH=7。适时冷却后用三氯乙烯萃取分层,合并有机层。加热回收三氯乙烯得浅灰色固体(即未被酸化的酚)。向水层滴加质量分数为15%的盐酸溶液至PH=3～4。冷却至10℃后抽滤,再冰水洗涤滤饼近中性,干燥得白色固体22.5gmp(208～210.5℃)收率90%,单程收率76.1%。
4、结果与讨论
4.1 以2、4-二氟联苯为原料,经酰化、氧化、水解和羧化制得氟苯水杨酸,单程收率较高,合成路线短,原料来源广且价廉,非常合适在我国进行工业化生产。鉴于我所已成功合成研发并工业化生产了2、4—二氟联苯,为氟苯水杨酸生产奠定了坚实的原料基础。为更快、更好生产氟苯水杨酸提供了良好的条件。
4.2 合成4—(2,、4,—二氟苯基)苯乙酮的酰化反应,使用乙酰氯,即经济又避免使用易致毒化学品的乙酸酐,且副产品少、收率高。
4.3 制4—(2,、4,—二氟苯基)苯酚乙酯的氧化反应,加入适当自制催化剂能较大提高反应收率。
4.4 氟苯水杨酸的制备通氮气能保护体系,避免体系氧化反应产物颜色变深,本工艺采用常压反应,较高压反应设备更为简单、操作更方便、更易工业化。
参 考 文 献
[1] 张奎,许文松、氟苯水杨酸的合成进展。杭州化工,2002,32(4):4～9,30.
[2] 孟繁浩,王立升,贾伟儒,非甾体抗炎药二氟尼柳的合成[J],精细化工,2002,19(5),252～253.
[3] 王书勤主编。非甾体抗炎药:二氟苯萨[M]。世界有机药物专利制备方法大全(第一卷)(第一版),科学技术文献出版社,北京,1996,503～506.
[4] J.Howard W.R.Houser,Process for preparation 4-(2,4-difluorophenyl)-salicylic acid[P], US:4225730,1980-09-30.
[5] J.A.Forbes,Diflunisal[J],JAMA,1982,248(17):2139-2148.
[6] J.Howard R.W.Houser,5-(2,4-difluorophenyl)-salicylic acid[P],Ger Offen 2532559,1976-02-05.■
[关键词] 氟苯水杨酸 合成 2、4-二氟联苯 工艺优化
Optimum Procedure of Synthetic Diflunisal
Lai Xiaobo1 Xiong Guolan 2
(1 Chenistry Industry Institue of Jiangxi,Nanchang,Jiangxi,330029;
2 Technical College of Xinyu, Xinyu, Jiangxi, 338004)
Abstract:Diflunsial is a new nonsteroidal anti-inflammatory drug,which is characterized by antipyretic and analgesic.This paper report the process is based on 2,4-difluorobiphenyl through hacylation oxidationhy drolysis and carboxylations.The best technological parameters was complete by doing more experiment.The total recovery achieved 76.1%.
Keywords:Diflunsial;Synthesis;2,4-difluorobiphenyl;Optimumprocedure;
1、引言
氟苯水杨酸(Diflunisal)是具有解热、镇痛、非甾体抗菌类的一种新型的水杨酸类的药。其结构式如下
化学名称为2,4,-二氟-4-羟基-[1,1,-联苯]-3-羧酸。通常情况下其纯品呈白色晶体状,难溶于水,溶于多数有机溶剂,熔点为210～211℃。该药由美国Mark-Sharp-Dohome公司研究开发,现在许多国家大量生产应用。是最具有前途的阿司匹林替代品。在我国尚未有工业化生产报道,并且合成研究也是近几年的事情,国内需求依赖进口。
江西省化学工业研究所从2000年开始着手开发2,4-二氟联苯,并于2002年实现了工业化生产,产品畅销于亚洲及欧洲市场。因此,本单位具有得天独厚的条件研发2、4-二氟联苯的下游产物(氟苯水杨酸)。从2005年开始进行氟苯水杨酸的研制开发,取得了可喜的成绩,初步探索到其具有可行性的最佳方案,并对工艺进行优化。
氟苯水杨酸的合成路线为:
此合成路线的优点:工艺简便、反应条件温和、合成路线所产生的副产物较少,可以保证较高的收率、原料立足国内、易工业化。
2、主要仪器和试剂
主要仪器:Agilent1200高效液相色谱仪,Agilent6820气相色谱,红外光谱仪等。
主要试剂:(除自产的均为化学纯),2、4-二氟联苯(自产)含量大于99.3%,乙酰氯,无水三氯化铝,马来酸酐,双氧水等。
3、实验部分
3.1 4—(2/、4/—二氟苯基)苯乙酮的制备
往500ml四口瓶中加入38g(0.2mol)2、4-二氟联苯和200ml二氯甲烷,搅拌溶解后加入三氯化铝,冷却,控制温度在10℃(±2℃)时滴加15.6g(0.2mol)乙酰氯与50ml二氯甲烷的混合溶液。反应温度控制在10～15℃,反应1～1.5h。然后将反应液倒入350ml冰水中搅拌静置分层,并用30ml二氯甲烷萃取水层液。有机层合并,合并液先用5%的碳酸钠溶液洗涤,再用水洗至中性。有机层经减压蒸馏回收二氯甲烷后经冷却、干燥得淡黄色固体45.8gmp(73～76℃)收率98.7%。
3.2 4—(2,、4,—二氟苯基)苯酚乙酯的制备
向250ml四口瓶中加入4—(2,、4,—二氟苯基)苯乙酮23.2g(0.1mol)、适量马来酸酐、二氯甲烷和冰乙酸搅拌,控制水浴温度,回流直到反应液澄清后滴加20g50%的双氧水和少量复合催化剂(自制),加料完毕后继续回流搅拌5h。待反应完后,过滤,滤渣用二氯甲烷洗涤,合并滤液。减压蒸馏回收二氯甲烷,得橘红色产物22.3g。将上述产物用异丙醇重结晶,干燥后得微黄色固体21.2gmp(101～105℃)收率85%。
3.3 4—(2,、4,—二氟苯基)苯酚的制备
向带有搅拌器、温度计、冷凝回流管的250ml四口烧瓶中加24.8g(0.1mol)4—(2,、4,—二氟苯基)苯酚乙酯、12g氢氧化钠、150ml水缓慢升温至回流,在回流状态下反应3h,然后将反应液温度降至40～50℃左右,过滤,滤渣用水洗涤,合并滤液并用20%的盐酸中和上述滤液,滴加盐酸同时激烈搅拌。以PH=5时停止滴加盐酸,继续搅拌10min。冷却,待反应物温度至25℃左右进行抽滤并用水洗涤滤饼至中性,干燥得白色固体20.7g mp(150～154℃)收率99.5%。
3.4 氟苯水杨酸的制备
往250ml四口瓶中加入10g甲醇钠和100ml甲醇,搅拌均匀。通入干燥二氧化碳并搅拌,待反应变成白色乳浊液后加入20.6g(0.1mol)4—(2,、4,—二氟苯基)苯酚溶于50ml甲醇的溶液。搅拌均匀后改通氮气保护其反应,并用油浴加热除去体系中多余的无水甲醇。并控制在200℃的温度下反应8h后冷却至70℃,将所得固体溶于350ml沸水中静置,趁热过滤并用少量沸水洗涤滤渣。滤液用盐酸中和至PH=7。适时冷却后用三氯乙烯萃取分层,合并有机层。加热回收三氯乙烯得浅灰色固体(即未被酸化的酚)。向水层滴加质量分数为15%的盐酸溶液至PH=3～4。冷却至10℃后抽滤,再冰水洗涤滤饼近中性,干燥得白色固体22.5gmp(208～210.5℃)收率90%,单程收率76.1%。
4、结果与讨论
4.1 以2、4-二氟联苯为原料,经酰化、氧化、水解和羧化制得氟苯水杨酸,单程收率较高,合成路线短,原料来源广且价廉,非常合适在我国进行工业化生产。鉴于我所已成功合成研发并工业化生产了2、4—二氟联苯,为氟苯水杨酸生产奠定了坚实的原料基础。为更快、更好生产氟苯水杨酸提供了良好的条件。
4.2 合成4—(2,、4,—二氟苯基)苯乙酮的酰化反应,使用乙酰氯,即经济又避免使用易致毒化学品的乙酸酐,且副产品少、收率高。
4.3 制4—(2,、4,—二氟苯基)苯酚乙酯的氧化反应,加入适当自制催化剂能较大提高反应收率。
4.4 氟苯水杨酸的制备通氮气能保护体系,避免体系氧化反应产物颜色变深,本工艺采用常压反应,较高压反应设备更为简单、操作更方便、更易工业化。
参 考 文 献
[1] 张奎,许文松、氟苯水杨酸的合成进展。杭州化工,2002,32(4):4～9,30.
[2] 孟繁浩,王立升,贾伟儒,非甾体抗炎药二氟尼柳的合成[J],精细化工,2002,19(5),252～253.
[3] 王书勤主编。非甾体抗炎药:二氟苯萨[M]。世界有机药物专利制备方法大全(第一卷)(第一版),科学技术文献出版社,北京,1996,503～506.
[4] J.Howard W.R.Houser,Process for preparation 4-(2,4-difluorophenyl)-salicylic acid[P], US:4225730,1980-09-30.
[5] J.A.Forbes,Diflunisal[J],JAMA,1982,248(17):2139-2148.
[6] J.Howard R.W.Houser,5-(2,4-difluorophenyl)-salicylic acid[P],Ger Offen 2532559,1976-02-05.■