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doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2013.20.2
关键词 曲张静脉血管重塑 内皮细胞 平滑肌细胞 细胞外基质
下肢大隐静脉曲张作为周围血管外科最常见的疾病之一，主要是指下肢浅静脉系统在长时间站立时出现静脉逆流引起血液瘀滞，导致血管壁为适应多种病理因素影响而产生异常膨胀和浅静脉迂曲、扩张的代偿性反应，其发病机制迄今尚不完全清楚。对于浅静脉曲张原因的理论研究从最初的静脉瓣膜功能不全到白细胞嵌陷学说、薄壁理论以及近年来广为人关注的血管重塑理论。对于曲张静脉管壁的成分研究也涉及到平滑肌细胞、炎性细胞、弹力纤维、胶原纤维等许多方面。
本文就下肢大隐静脉曲张的形成原因以及曲张静脉管壁中内皮细胞等组成成分的研究状况作一概述。提示静脉曲张的血管重塑表现是由多因素、多成分参与并相互作用的结果。
下肢大隐静脉曲张的形成原因
曾经，人们认为静脉瓣膜形态、功能异常是静脉曲张形成的重要原因，包括先天性的静脉瓣膜发育缺陷，因瓣膜长期遭受逆向高血流冲击而形成的原发性损害以及继发性的瓣膜损害。但是由于研究者发现在静脉瓣膜结构、功能正常的健康人当中也存在静脉曲张现象，因此认为继发性或原发性静脉高压引发的静脉壁结构改变、细胞外基质成分的异常才是引起下肢静脉曲张形成的重要原因。
静脉高压作为静脉曲张形成的重要原因之一。它的形成主要是因为血液自身重力以及长时间站立、重体力劳动、妊娠、长期便秘等增加血液重力的因素作用于下肢静脉，造成浅静脉内压力增高。同时，静脉扩张后能刺激管壁外膜内的感觉神经末梢感受器从而引起静脉血液倒流对静脉瓣膜形成原发性损害，从而导致静脉形态的变化[1]。
静脉高压产生的血液瘀滞以及白细胞嵌陷引起的毛细血管灌注压降低均能导致局部低氧，氧分压下降，使得组织的氧气供应减少，低氧环境激活白细胞释放出各种炎性介质，介导炎症级联反应发生，以及在内皮细胞中积聚的环磷酸腺苷作用下，共同破坏内皮细胞的生理功能，导致静脉管壁发生管径增宽、管壁增厚等形态结构改变；同时内皮细胞活化、微血管扩张引起的毛细血管内剪切力降低又能促使白细胞嵌陷加剧，诱导多种炎性细胞因子表达，进一步引起血管内皮细胞损害，形成恶性循环，引发静脉形态、结构的变化。
曲张静脉管壁组成成分的改变
正常大隐静脉的管壁分为内膜、中膜、外膜三层。主要由血管内皮细胞、平滑肌细胞和细胞外基质（包括胶原纤维、蛋白聚糖、糖胺多糖、弹力纤维和糖蛋白五大成分）组成。其组成成分的分布和含量对维持血管壁结构完整、功能正常等方面发挥着极其重要的作用[2，3]。
内皮细胞：光镜下，可见内皮细胞在正常大隐静脉内膜中呈扁平、紧密排列的状态。发生静脉高压时，能导致静脉内血流速度减缓，流体剪切力减小，局部组织缺氧，微血管扩张，增生的毛细血管通透性增加，内皮细胞间隙增大，大分子物质从细胞间隙中渗出，阻碍氧弥散及代谢交换，直接影响微循环。还能导致内皮细胞自身遭到破坏，释放PAF、前列腺素2α等炎性介质与生长因子，使黏附在内皮细胞上的白细胞种类增加，浸润增多，激活白细胞释放出超氧阴离子、白三烯B4、基质金属蛋白酶等物质，启动局部炎性反应，破坏静脉壁的结构。如果组织缺氧时间延长，能从电镜下观察到内皮细胞变性坏死，从而激活凝血因子等，抑制抗凝血因子的分泌，使内皮细胞抑制血小板黏附和抗凝血的作用减弱；还能促进生长因子、细胞因子等物质的表达引起平滑肌细胞的增殖。
平滑肌细胞：平滑肌细胞具有收缩、维持管壁形态以及合成细胞外基质的作用，是决定血管活性和血管构型的重要组成部分。光镜下，可见其在正常大隐静脉内膜中为均匀散在的纵行分布在内皮下层。在中膜为了适应下肢静脉内的压力由近及远逐渐升高，保证大隐静脉不致过分扩张的状态，发达的平滑肌细胞以纵行多见，环行分布较少的排列方式分布在近端静脉管壁，以多层、环行的排列方式分布在远端静脉管壁。均匀分布的平滑肌细胞中间夹杂连续分布的波浪状的弹力纤维与胶原纤维。数量上的分布也随静脉内的压力的增高而增多[4]。在外膜，平滑肌束纵行分布。由于静脉高压、缺氧激活内皮细胞分泌多种炎性介质与生长因子，使平滑肌细胞增殖、并增加细胞外基质的合成，长期作用能导致血管重构以及静脉曲张的形成[5]。因此，在曲张大隐静脉的管壁中可以观察到内膜的平滑肌细胞数量减少，体积增大，中膜的平滑肌细胞积聚、体积增大肥厚，细胞内部结构也会发生病理性变化，表现为细胞核成熟或增大，胞浆内粗面内质网扩张、多种细胞器增多、线粒体含量丰富，并且由收缩型而变为分泌型。平滑肌细胞结构的异常变化，使其合成、分泌功能紊乱，从而导致弹性纤维数量的减少，平滑肌细胞/胶原纤维和弹力纤维/胶原纤维的比率降低[6]。
细胞外基质：胶原纤维和弹力纤维是静脉壁细胞外基质的骨架结构。正常大隐静脉中胶原纤维排列成束、规则，具有韧性、抗张强度大、抗牵引力作用强的特点。弹力纤维形状完整，具有弹性大、耐受牵拉作用强的特点。两者与平滑肌细胞协同作用在维持大隐静脉管壁正常的结构与功能，为血管提供扩张强度和伸展性方面发挥重要作用。在正常大隐静脉内膜内皮下层中分布着由胶原纤维、弹性纤维构成的完整、连续、紧密的内弹力层。在中膜连续分布的弹力纤维与胶原纤维夹杂在均匀分布的平滑肌细胞中间。在外膜胶原纤维的含量多于内膜，而弹性纤维呈波浪状沿管壁延伸。
静脉高压存在时，激活的内皮细胞、平滑肌细胞释放出多种血管活性物质，引起胶原纤维和弹性纤维代谢异常、数量分布改变。同时内皮细胞释放的内弹力酶能导致弹性纤维的组织形态发生改变，出现崩解、断裂，此时，胶原纤维起一定的代偿作用，失代偿后胶原纤维大量无序增生，并能够侵入肌层，破坏平滑肌细胞规则的环状排列结构，使其变成团状分布，导致网格状结构离散、消失，静脉管壁正常的骨架结构遭到破坏，承受环形负荷的能力下降，出现静脉壁不规则的迂曲、扩张，由此发生静脉曲张。 大多数学者认为，在曲张静脉管壁中全层的胶原纤维均有增生，而弹性纤维全层均减，以中膜层为主。曲张大隐静脉中膜内的平滑肌细胞减少，胶原纤维大量无序增生，弹性纤维断裂、排列紊乱[7]。甚至在含有血栓的静脉研究中也发现胶原纤维增多，并且与静脉曲张的发病原因无关。这种静脉管壁中胶原纤维、弹性纤维含量的变化，在血管壁重塑过程中发挥着非常重要的作用。
因此，当静脉压升高，导致静脉内血流速度减缓，流体剪切力减小，局部组织缺氧，内皮细胞间隙增大，直接影响微循环。缺氧还能导致内皮细胞自身脱落、变性等损害，并释放白细胞介素、前列腺素2α等物质使粘附在内皮细胞上的白细胞数目、种类增加，并激活中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞分泌多种炎性细胞因子，启动炎性细胞的级联反应，触发白细胞浸润、活化。炎性细胞与内皮细胞的相互作用，能造成内皮细胞的损伤，也能引起平滑肌细胞的增殖，引发胶原纤维和弹性纤维代谢异常及数量分布的改变，还能增强基质金属蛋白酶表达，诱导细胞外基质蛋白降解，而基质金属蛋白酶能反作用于内皮细胞、平滑肌细胞，引起静脉瓣膜和静脉管壁的结构重建[8]，导致瓣膜功能不全和静脉曲张。简言之，血管重塑是一个错综复杂的过程，静脉曲张的血管重塑表现是由多因素、多成分参与并相互作用的结果。
参考文献
1 吴孟超，吴在德.黄家驷外科学[M].北京：人民卫生出版社，2008：1214-1238.
2 沈健，陆信武，蒋米尔.血管壁重塑与静脉曲张的关系[J].国外医学·外科学分册，2002，29（4）：227-229.
3 李维敏，蒋米尔.细胞外基质与下肢静脉曲张关系研究[J].国外医学·外科学分册，2003，30（3）：167-170.
4 李伟华，朱秀美，孔滨，等.正常大隐静脉管壁近远端组织学差异观察[J].青岛大学医学院学报，2005，41（1）：67-68.
5 张媛媛，韩卉，陶伟，等.曲张大隐静脉平滑肌细胞、弹性纤维和胶原纤维的形态学改变[J].安徽医科大学学报，2004，39（5）：349-350.
6 陈城，王坚.凋亡抑制与原发性下肢静脉曲张[J].国际外科学杂志，2006，33（6）：448-450.
7 李运辉，褚海波，徐永波，等.曲张大隐静脉管壁病理改变与临床病期的关系研究[J].实用医药杂志，2009，26（5）：6-9.
8 薛明，陈幸生，林梃，等.基质金属蛋白酶1，9表达与下肢慢性静脉功能不全关系的研究[J].中国血管外科杂志（电子版），2010，2（4）：228-232.
关键词 曲张静脉血管重塑 内皮细胞 平滑肌细胞 细胞外基质
下肢大隐静脉曲张作为周围血管外科最常见的疾病之一，主要是指下肢浅静脉系统在长时间站立时出现静脉逆流引起血液瘀滞，导致血管壁为适应多种病理因素影响而产生异常膨胀和浅静脉迂曲、扩张的代偿性反应，其发病机制迄今尚不完全清楚。对于浅静脉曲张原因的理论研究从最初的静脉瓣膜功能不全到白细胞嵌陷学说、薄壁理论以及近年来广为人关注的血管重塑理论。对于曲张静脉管壁的成分研究也涉及到平滑肌细胞、炎性细胞、弹力纤维、胶原纤维等许多方面。
本文就下肢大隐静脉曲张的形成原因以及曲张静脉管壁中内皮细胞等组成成分的研究状况作一概述。提示静脉曲张的血管重塑表现是由多因素、多成分参与并相互作用的结果。
下肢大隐静脉曲张的形成原因
曾经，人们认为静脉瓣膜形态、功能异常是静脉曲张形成的重要原因，包括先天性的静脉瓣膜发育缺陷，因瓣膜长期遭受逆向高血流冲击而形成的原发性损害以及继发性的瓣膜损害。但是由于研究者发现在静脉瓣膜结构、功能正常的健康人当中也存在静脉曲张现象，因此认为继发性或原发性静脉高压引发的静脉壁结构改变、细胞外基质成分的异常才是引起下肢静脉曲张形成的重要原因。
静脉高压作为静脉曲张形成的重要原因之一。它的形成主要是因为血液自身重力以及长时间站立、重体力劳动、妊娠、长期便秘等增加血液重力的因素作用于下肢静脉，造成浅静脉内压力增高。同时，静脉扩张后能刺激管壁外膜内的感觉神经末梢感受器从而引起静脉血液倒流对静脉瓣膜形成原发性损害，从而导致静脉形态的变化[1]。
静脉高压产生的血液瘀滞以及白细胞嵌陷引起的毛细血管灌注压降低均能导致局部低氧，氧分压下降，使得组织的氧气供应减少，低氧环境激活白细胞释放出各种炎性介质，介导炎症级联反应发生，以及在内皮细胞中积聚的环磷酸腺苷作用下，共同破坏内皮细胞的生理功能，导致静脉管壁发生管径增宽、管壁增厚等形态结构改变；同时内皮细胞活化、微血管扩张引起的毛细血管内剪切力降低又能促使白细胞嵌陷加剧，诱导多种炎性细胞因子表达，进一步引起血管内皮细胞损害，形成恶性循环，引发静脉形态、结构的变化。
曲张静脉管壁组成成分的改变
正常大隐静脉的管壁分为内膜、中膜、外膜三层。主要由血管内皮细胞、平滑肌细胞和细胞外基质（包括胶原纤维、蛋白聚糖、糖胺多糖、弹力纤维和糖蛋白五大成分）组成。其组成成分的分布和含量对维持血管壁结构完整、功能正常等方面发挥着极其重要的作用[2，3]。
内皮细胞：光镜下，可见内皮细胞在正常大隐静脉内膜中呈扁平、紧密排列的状态。发生静脉高压时，能导致静脉内血流速度减缓，流体剪切力减小，局部组织缺氧，微血管扩张，增生的毛细血管通透性增加，内皮细胞间隙增大，大分子物质从细胞间隙中渗出，阻碍氧弥散及代谢交换，直接影响微循环。还能导致内皮细胞自身遭到破坏，释放PAF、前列腺素2α等炎性介质与生长因子，使黏附在内皮细胞上的白细胞种类增加，浸润增多，激活白细胞释放出超氧阴离子、白三烯B4、基质金属蛋白酶等物质，启动局部炎性反应，破坏静脉壁的结构。如果组织缺氧时间延长，能从电镜下观察到内皮细胞变性坏死，从而激活凝血因子等，抑制抗凝血因子的分泌，使内皮细胞抑制血小板黏附和抗凝血的作用减弱；还能促进生长因子、细胞因子等物质的表达引起平滑肌细胞的增殖。
平滑肌细胞：平滑肌细胞具有收缩、维持管壁形态以及合成细胞外基质的作用，是决定血管活性和血管构型的重要组成部分。光镜下，可见其在正常大隐静脉内膜中为均匀散在的纵行分布在内皮下层。在中膜为了适应下肢静脉内的压力由近及远逐渐升高，保证大隐静脉不致过分扩张的状态，发达的平滑肌细胞以纵行多见，环行分布较少的排列方式分布在近端静脉管壁，以多层、环行的排列方式分布在远端静脉管壁。均匀分布的平滑肌细胞中间夹杂连续分布的波浪状的弹力纤维与胶原纤维。数量上的分布也随静脉内的压力的增高而增多[4]。在外膜，平滑肌束纵行分布。由于静脉高压、缺氧激活内皮细胞分泌多种炎性介质与生长因子，使平滑肌细胞增殖、并增加细胞外基质的合成，长期作用能导致血管重构以及静脉曲张的形成[5]。因此，在曲张大隐静脉的管壁中可以观察到内膜的平滑肌细胞数量减少，体积增大，中膜的平滑肌细胞积聚、体积增大肥厚，细胞内部结构也会发生病理性变化，表现为细胞核成熟或增大，胞浆内粗面内质网扩张、多种细胞器增多、线粒体含量丰富，并且由收缩型而变为分泌型。平滑肌细胞结构的异常变化，使其合成、分泌功能紊乱，从而导致弹性纤维数量的减少，平滑肌细胞/胶原纤维和弹力纤维/胶原纤维的比率降低[6]。
细胞外基质：胶原纤维和弹力纤维是静脉壁细胞外基质的骨架结构。正常大隐静脉中胶原纤维排列成束、规则，具有韧性、抗张强度大、抗牵引力作用强的特点。弹力纤维形状完整，具有弹性大、耐受牵拉作用强的特点。两者与平滑肌细胞协同作用在维持大隐静脉管壁正常的结构与功能，为血管提供扩张强度和伸展性方面发挥重要作用。在正常大隐静脉内膜内皮下层中分布着由胶原纤维、弹性纤维构成的完整、连续、紧密的内弹力层。在中膜连续分布的弹力纤维与胶原纤维夹杂在均匀分布的平滑肌细胞中间。在外膜胶原纤维的含量多于内膜，而弹性纤维呈波浪状沿管壁延伸。
静脉高压存在时，激活的内皮细胞、平滑肌细胞释放出多种血管活性物质，引起胶原纤维和弹性纤维代谢异常、数量分布改变。同时内皮细胞释放的内弹力酶能导致弹性纤维的组织形态发生改变，出现崩解、断裂，此时，胶原纤维起一定的代偿作用，失代偿后胶原纤维大量无序增生，并能够侵入肌层，破坏平滑肌细胞规则的环状排列结构，使其变成团状分布，导致网格状结构离散、消失，静脉管壁正常的骨架结构遭到破坏，承受环形负荷的能力下降，出现静脉壁不规则的迂曲、扩张，由此发生静脉曲张。 大多数学者认为，在曲张静脉管壁中全层的胶原纤维均有增生，而弹性纤维全层均减，以中膜层为主。曲张大隐静脉中膜内的平滑肌细胞减少，胶原纤维大量无序增生，弹性纤维断裂、排列紊乱[7]。甚至在含有血栓的静脉研究中也发现胶原纤维增多，并且与静脉曲张的发病原因无关。这种静脉管壁中胶原纤维、弹性纤维含量的变化，在血管壁重塑过程中发挥着非常重要的作用。
因此，当静脉压升高，导致静脉内血流速度减缓，流体剪切力减小，局部组织缺氧，内皮细胞间隙增大，直接影响微循环。缺氧还能导致内皮细胞自身脱落、变性等损害，并释放白细胞介素、前列腺素2α等物质使粘附在内皮细胞上的白细胞数目、种类增加，并激活中性粒细胞、单核细胞、肥大细胞分泌多种炎性细胞因子，启动炎性细胞的级联反应，触发白细胞浸润、活化。炎性细胞与内皮细胞的相互作用，能造成内皮细胞的损伤，也能引起平滑肌细胞的增殖，引发胶原纤维和弹性纤维代谢异常及数量分布的改变，还能增强基质金属蛋白酶表达，诱导细胞外基质蛋白降解，而基质金属蛋白酶能反作用于内皮细胞、平滑肌细胞，引起静脉瓣膜和静脉管壁的结构重建[8]，导致瓣膜功能不全和静脉曲张。简言之，血管重塑是一个错综复杂的过程，静脉曲张的血管重塑表现是由多因素、多成分参与并相互作用的结果。
参考文献
1 吴孟超，吴在德.黄家驷外科学[M].北京：人民卫生出版社，2008：1214-1238.
2 沈健，陆信武，蒋米尔.血管壁重塑与静脉曲张的关系[J].国外医学·外科学分册，2002，29（4）：227-229.
3 李维敏，蒋米尔.细胞外基质与下肢静脉曲张关系研究[J].国外医学·外科学分册，2003，30（3）：167-170.
4 李伟华，朱秀美，孔滨，等.正常大隐静脉管壁近远端组织学差异观察[J].青岛大学医学院学报，2005，41（1）：67-68.
5 张媛媛，韩卉，陶伟，等.曲张大隐静脉平滑肌细胞、弹性纤维和胶原纤维的形态学改变[J].安徽医科大学学报，2004，39（5）：349-350.
6 陈城，王坚.凋亡抑制与原发性下肢静脉曲张[J].国际外科学杂志，2006，33（6）：448-450.
7 李运辉，褚海波，徐永波，等.曲张大隐静脉管壁病理改变与临床病期的关系研究[J].实用医药杂志，2009，26（5）：6-9.
8 薛明，陈幸生，林梃，等.基质金属蛋白酶1，9表达与下肢慢性静脉功能不全关系的研究[J].中国血管外科杂志（电子版），2010，2（4）：228-232.