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摘要天然高分子壳聚糖因其良好的生物学特性,并且来源丰富,成为近年研究的热点。从壳聚糖作为基因载体、特殊部位给药、抗癌药物载体、凝胶载药等方面说明壳聚糖的载药性质。
关键词壳聚糖 药物载体 基因
中图分类号:R9文献标识码:A
壳聚糖是一种含氨基多糖的新型高分子材料,在自然界中的储量非常丰富,广泛存在于虾、蟹和昆虫的外壳及藻类、菌类的细胞壁之中,是仅次于纤维素的第二大天然高分子物质。它在医药领域、农业、纺织业的广泛用途成为近年来的研究热点。壳聚糖因为其生物相容性好,毒性低,穿透性强,具有控制释药,组织靶向性等多方面的优势受到医药领域的广泛关注和研究。普通药物使用壳聚糖作为载体后,能明显延长作用时间,现在已经利用壳聚糖制备出甲硝唑,阿司匹林,布洛芬等各种药物胶囊。壳聚糖载药不仅仅限于普通药物,普通途径,也可以作为基因载体,用于其它非常规给药途径。
1 基因及疫苗载体
基因越来越多的应用于医药领域,它用来治疗疾病,或者用来作为疫苗载体预防疾病。用药物口服治疗时,因为其可能在胃肠道被消化酶降解,在肠道进入血液系统时穿透性不够而降低药物效果,这需要一种载体来提高药效;同样,基因治疗时,因为要穿透细胞屏障,保护基因免受细胞内各种酶的降解,也需要一种可靠的载体。病毒性载体存在毒性大等明显缺点,壳聚糖因为其良好的生物相容性,毒性低,作为基因载体成为近年研究热点。壳聚糖是当今最具潜力,安全而有效的非病毒基因载体之一。
(1)基因治疗载体。基因治疗是将特定的DNA片断引入人体细胞DNA中,从而起到治疗效果。胡玉荣等研究发现,利用复凝聚法制备壳聚糖/pEGFP纳米粒,pDNA能与壳聚糖紧密结合,并且壳聚糖能保护核酸免受DNase I破坏。
Sang Yoo等发现将胆烷酸修饰后的疏水乙醇壳聚糖与DNA发生疏水反应,可形成DNA纳米粒,动物实验表明该纳米粒对在COS-1细胞内对 DNA疫苗/naked DNA转染率高,壳聚糖可作为一种有效的基因载体。
万一元等证实壳聚糖能有效转染DNA进入哺乳细胞中,能持续释放DNA并使之稳定表达,因此壳聚糖是一种有效的基因治疗载体。Katherine 等发现,利用第八因子DNA和壳聚糖纳米粒结合,通过口服途径给患有A类血友病(第八因子缺乏)的老鼠后,老鼠血浆中第八因子水平上升,并且凝血功能改善。
Nie等人利用喷雾干燥法将壳聚糖,聚乳酸/乙醇酸,DNA形成共聚物,并且利用超临界二氧化碳发泡技术加工。体外试验表明,该聚合物在体外对DNA缓释作用明显。该实验说明壳聚糖作为基因载体使用时仍可具有缓释作用。
(2)壳聚糖基因疫苗。乙肝是我国的一种常见疾病,乙肝疫苗对于预防该疾病,降低死亡率有重要作用。可将编码乙肝DNA抗原的基因作为基因疫苗,提高机体的抗乙肝病毒能力。Zhou等人研究发现用甘露糖修饰壳聚糖利用复凝聚法制成微球,该微球对PEI/DNA复合物控释作用明显;并且由于抗原呈递细胞表面具有高密度的甘露糖受体,可增强免疫力。
(3)壳聚糖疫苗。破伤风疫苗是临床常用疫苗,但由于需要连续多次注射,并且每10年重复一次,临床依从性差。Jaganathan等人利用乳化交联法将壳聚糖和破伤风毒素制成微球,利用海藻盐作蛋白稳定剂, 加入氢氧化镁抗酸;动物实验证明该微球稳定性好,只需要一次注射就能达到多次常规疫苗所起到的免疫效果。
2 特殊部位给药中的应用
(1)在眼部给药中的应用。通常治疗眼部疾病采用滴眼液。药物必须在角膜表面停留足够长的时间,达到足够的浓度才能穿过眼血屏障发挥作用。但是由于滴眼液在眼部停留时间短,容易被眼泪稀释,导致药物与瞳孔接触时间短,影响药物效果。采用壳聚糖制成水凝胶,配合滴眼液使用,能够延长药物停留时间,加强穿透瞳孔的能力,提高生物利用度。Cao等人研究发现,将噻吗洛尔溶于壳聚糖与N-异丙基丙烯酰胺聚合的热敏感型原位凝胶,比同浓度的噻吗洛尔能更明显降低家兔眼内压,MTT细胞增殖-毒性检测未发现明显角膜上皮细胞毒性。Salamanca等人发现将壳聚糖作为亲脂类药物眼部给药的载体,利用荧光标记壳聚糖/牛血清白蛋白纳米粒,在眼结膜上皮细胞暴露该纳米粒15,30,60,120分钟,经24小时后观察,该上皮细胞存活率和细胞活性与对照组无明显差异,对家兔切片观察发现,角膜细胞,结膜细胞的未见组织学改变,未见异常炎性细胞存在。
(2)在口腔粘膜给药中的应用。口腔黏膜黏附制剂是一种新的药物释放系统,系利用生物黏附材料与口腔黏膜间的生物黏附力,延长制剂在口腔中的滞留时间,控制药物的释放速度和释药量,使制剂产生最佳疗效。口腔粘膜给药与传统给药途径相比具有许多优势,它能够不通过肝脏的首关消除,便于药物吸收,渗透性高且给药方便。Cafaggi等人发现泊洛沙姆 407与乳酸壳聚糖交联作为口腔粘膜给药的基质,当泊洛沙姆407的浓度为30%时,乳酸壳聚糖有最好的缓释效果,控释的溶胀和较高的黏附力,该试验说明这种基质可以在口腔粘膜给药系统中发挥作用。
(3)壳聚糖在鼻腔给药中的应用。鼻腔给药不经过首关消除,给药方便,病人依从性好。特别适用于多肽蛋白质等容易被胃肠道消化酶降解的药物。蔡鑫君等人研究发现,采用喷雾干燥法制备神经毒素-I 壳聚糖微球,在前12小时内累计释放率为38.8%,以后的释放相对缓慢,缓释作用明显。说明壳聚糖可以用在鼻腔给药,且仍具有缓释功能。
(4)壳聚糖在结肠给药中的应用。多肽,蛋白质等药物,因为其在上消化道容易被酶降解生物利用率低。若该类药物直接在结肠给药,可解决此类问题。壳聚糖能在结肠形成渗透屏障,提高药物在结肠停留时间,并且在原位可形成运输孔。Liu等人经结肠实验发现布地奈德释放与微孔数目成线性相关,酸碱度能影响壳聚糖的黏度,从而影响渗透压。菌群触发性给药是结肠给药的一种,它利用结肠中的各种酶,降解进入结肠的含有特定结构的某种物质,从而释放出其中的药物。壳聚糖能够被结肠上高浓度的溶菌酶降解,从而在结肠释放出药物。王亚玲等人将壳聚糖与亚甲蓝形成小丸,并且用丙烯酸树脂包裹,该小丸在人工胃液8小时释放量仅为6%,在人工结肠14小时释放38%左右,并且缓释作用明显。
3 抗癌药物载体
抗癌药物具有抗癌作用,但通常对正常组织毒副作用较大。顺铂是一种抗癌药物,注射使用可能产生神经毒性,肾毒性等多种副作用。Kim等发现,利用胆烷酸对壳聚糖进行疏水修饰,用乙二醇作用中介偶联剂,制成直径300-500纳米的微粒,用该纳米粒包裹顺铂治疗肿瘤,能有较好的靶向定位作用,缓释作用,减少药物副作用,延长荷瘤小鼠的生存时间。Hwang等发现,壳聚糖纳米微粒对多西他塞缓释作用明显,能明显提高疗效,减少副作用,并且说明该微力在血浆中稳定性好。壳聚糖除可作为药物载体,其自身具备的抗癌性能更加提高了其作为抗癌药物的可行性。壳聚糖带正电荷,能直接作用于带负电荷的肿瘤细胞,抑制肿瘤的转移和生长,壳聚糖能诱导多种细胞因子表达,这些细胞因子可诱导细胞凋亡,从而抑制肿瘤作用。
4 壳聚糖敏感性凝胶材料的应用
水凝胶是在水中能溶胀但又不溶于水的一类亲水性高分子三维网络结构。敏感性凝胶即智能性凝胶,其性质可随Ph值、温度、浓度的改变而改变。张维颖等利用壳聚糖辅以甘油磷酸钠制成温敏性凝胶,将该温敏性凝胶用作阿霉素药物载体,注射入肿瘤部位,阿霉素能持久释放,表明壳聚糖能作为载体,减少阿霉素副作用。Ajit使用壳聚糖和聚醚为原料,在戊二醛存在的条件下利用乳化交联法交联形成水凝胶微球,扫描电镜显示该微球表面光滑。微球直径在110-382um时,该微球对氟尿嘧啶释放速度与交联程度和聚醚在交联网中的浓度成正比。这可能是因为聚醚浓度越大时,形成的交联网越不能被穿透。
5 结语
壳聚糖及其衍生物是存在于自然界的巨大资源,因其稳定性高,生物相容性好,毒性低,可降解性好,在生物医学领域成为研究热点,但制备工艺还有待改善,且临床试验较少。随着对其研究的进一步深入,壳聚糖必将越来越广泛的用于医药领域。
注释
Jiyoung M. D. , Kam W. L..Natural polymers for gene delivery and tissue engineering, Advanced Drug Delivery Reviews,2006,58(4): 487~499.
胡玉荣,张强等.壳聚糖纳米粒基因载体的制备及转染研究,第十届中国科协年会论文集(三),2008: 588~597.
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Katherine B., Rita S., Rita S., et al. Gene transfer to hemophilia A mice via oral delivery ofFVIII –chitosan nanoparticles . Journal of Controlled Release, 2008,132(3): 252~259.
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Cafaggi S., Leardi R., Parodi B., et al, Preparation and evaluation of a chitosan salt–poloxamer 407 based matrix for buccal drug delivery ,Journal of Controlled Release, 2005,102(1): 159~169.
蔡鑫君,柳琳,程巧鸳等. 喷雾干燥法制备神经毒素-I 壳聚糖鼻腔给药微球.中国医药工业杂志,2008, 39(11): 830~833.
Liu H., Yang X.G.,Nie S.F.,etal.,Chitosan-based controlled porosity osmotic pump for colon-specific delivery system: Screening of formulation variables and in vitro investigation,International Journal of Pharmaceutics ,2007,332(2) :115~124.
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Kim J.H., Kim Y.S., ParkK., et al, Antitumor efficacy of cisplatin-loaded glycol chitosan nanoparticles in tumor-bearing mice, Journal of controlled release , 2008,127(1):41~49.
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Ajit P. R. ,Namdev B.S., Sangamesh A. P., et al, Novel hydrogel microspheres of chitosan and pluronic F-127 for controlled release of 5-fluoroucacil , Journal of Microencapsulation, 2007.24(3): 274~288.
张步宁,崔英德,陈循军等.甲壳素/壳聚糖医用敷料研究进展.化工进展,2008.27(4):520~526.
关键词壳聚糖 药物载体 基因
中图分类号:R9文献标识码:A
壳聚糖是一种含氨基多糖的新型高分子材料,在自然界中的储量非常丰富,广泛存在于虾、蟹和昆虫的外壳及藻类、菌类的细胞壁之中,是仅次于纤维素的第二大天然高分子物质。它在医药领域、农业、纺织业的广泛用途成为近年来的研究热点。壳聚糖因为其生物相容性好,毒性低,穿透性强,具有控制释药,组织靶向性等多方面的优势受到医药领域的广泛关注和研究。普通药物使用壳聚糖作为载体后,能明显延长作用时间,现在已经利用壳聚糖制备出甲硝唑,阿司匹林,布洛芬等各种药物胶囊。壳聚糖载药不仅仅限于普通药物,普通途径,也可以作为基因载体,用于其它非常规给药途径。
1 基因及疫苗载体
基因越来越多的应用于医药领域,它用来治疗疾病,或者用来作为疫苗载体预防疾病。用药物口服治疗时,因为其可能在胃肠道被消化酶降解,在肠道进入血液系统时穿透性不够而降低药物效果,这需要一种载体来提高药效;同样,基因治疗时,因为要穿透细胞屏障,保护基因免受细胞内各种酶的降解,也需要一种可靠的载体。病毒性载体存在毒性大等明显缺点,壳聚糖因为其良好的生物相容性,毒性低,作为基因载体成为近年研究热点。壳聚糖是当今最具潜力,安全而有效的非病毒基因载体之一。
(1)基因治疗载体。基因治疗是将特定的DNA片断引入人体细胞DNA中,从而起到治疗效果。胡玉荣等研究发现,利用复凝聚法制备壳聚糖/pEGFP纳米粒,pDNA能与壳聚糖紧密结合,并且壳聚糖能保护核酸免受DNase I破坏。
Sang Yoo等发现将胆烷酸修饰后的疏水乙醇壳聚糖与DNA发生疏水反应,可形成DNA纳米粒,动物实验表明该纳米粒对在COS-1细胞内对 DNA疫苗/naked DNA转染率高,壳聚糖可作为一种有效的基因载体。
万一元等证实壳聚糖能有效转染DNA进入哺乳细胞中,能持续释放DNA并使之稳定表达,因此壳聚糖是一种有效的基因治疗载体。Katherine 等发现,利用第八因子DNA和壳聚糖纳米粒结合,通过口服途径给患有A类血友病(第八因子缺乏)的老鼠后,老鼠血浆中第八因子水平上升,并且凝血功能改善。
Nie等人利用喷雾干燥法将壳聚糖,聚乳酸/乙醇酸,DNA形成共聚物,并且利用超临界二氧化碳发泡技术加工。体外试验表明,该聚合物在体外对DNA缓释作用明显。该实验说明壳聚糖作为基因载体使用时仍可具有缓释作用。
(2)壳聚糖基因疫苗。乙肝是我国的一种常见疾病,乙肝疫苗对于预防该疾病,降低死亡率有重要作用。可将编码乙肝DNA抗原的基因作为基因疫苗,提高机体的抗乙肝病毒能力。Zhou等人研究发现用甘露糖修饰壳聚糖利用复凝聚法制成微球,该微球对PEI/DNA复合物控释作用明显;并且由于抗原呈递细胞表面具有高密度的甘露糖受体,可增强免疫力。
(3)壳聚糖疫苗。破伤风疫苗是临床常用疫苗,但由于需要连续多次注射,并且每10年重复一次,临床依从性差。Jaganathan等人利用乳化交联法将壳聚糖和破伤风毒素制成微球,利用海藻盐作蛋白稳定剂, 加入氢氧化镁抗酸;动物实验证明该微球稳定性好,只需要一次注射就能达到多次常规疫苗所起到的免疫效果。
2 特殊部位给药中的应用
(1)在眼部给药中的应用。通常治疗眼部疾病采用滴眼液。药物必须在角膜表面停留足够长的时间,达到足够的浓度才能穿过眼血屏障发挥作用。但是由于滴眼液在眼部停留时间短,容易被眼泪稀释,导致药物与瞳孔接触时间短,影响药物效果。采用壳聚糖制成水凝胶,配合滴眼液使用,能够延长药物停留时间,加强穿透瞳孔的能力,提高生物利用度。Cao等人研究发现,将噻吗洛尔溶于壳聚糖与N-异丙基丙烯酰胺聚合的热敏感型原位凝胶,比同浓度的噻吗洛尔能更明显降低家兔眼内压,MTT细胞增殖-毒性检测未发现明显角膜上皮细胞毒性。Salamanca等人发现将壳聚糖作为亲脂类药物眼部给药的载体,利用荧光标记壳聚糖/牛血清白蛋白纳米粒,在眼结膜上皮细胞暴露该纳米粒15,30,60,120分钟,经24小时后观察,该上皮细胞存活率和细胞活性与对照组无明显差异,对家兔切片观察发现,角膜细胞,结膜细胞的未见组织学改变,未见异常炎性细胞存在。
(2)在口腔粘膜给药中的应用。口腔黏膜黏附制剂是一种新的药物释放系统,系利用生物黏附材料与口腔黏膜间的生物黏附力,延长制剂在口腔中的滞留时间,控制药物的释放速度和释药量,使制剂产生最佳疗效。口腔粘膜给药与传统给药途径相比具有许多优势,它能够不通过肝脏的首关消除,便于药物吸收,渗透性高且给药方便。Cafaggi等人发现泊洛沙姆 407与乳酸壳聚糖交联作为口腔粘膜给药的基质,当泊洛沙姆407的浓度为30%时,乳酸壳聚糖有最好的缓释效果,控释的溶胀和较高的黏附力,该试验说明这种基质可以在口腔粘膜给药系统中发挥作用。
(3)壳聚糖在鼻腔给药中的应用。鼻腔给药不经过首关消除,给药方便,病人依从性好。特别适用于多肽蛋白质等容易被胃肠道消化酶降解的药物。蔡鑫君等人研究发现,采用喷雾干燥法制备神经毒素-I 壳聚糖微球,在前12小时内累计释放率为38.8%,以后的释放相对缓慢,缓释作用明显。说明壳聚糖可以用在鼻腔给药,且仍具有缓释功能。
(4)壳聚糖在结肠给药中的应用。多肽,蛋白质等药物,因为其在上消化道容易被酶降解生物利用率低。若该类药物直接在结肠给药,可解决此类问题。壳聚糖能在结肠形成渗透屏障,提高药物在结肠停留时间,并且在原位可形成运输孔。Liu等人经结肠实验发现布地奈德释放与微孔数目成线性相关,酸碱度能影响壳聚糖的黏度,从而影响渗透压。菌群触发性给药是结肠给药的一种,它利用结肠中的各种酶,降解进入结肠的含有特定结构的某种物质,从而释放出其中的药物。壳聚糖能够被结肠上高浓度的溶菌酶降解,从而在结肠释放出药物。王亚玲等人将壳聚糖与亚甲蓝形成小丸,并且用丙烯酸树脂包裹,该小丸在人工胃液8小时释放量仅为6%,在人工结肠14小时释放38%左右,并且缓释作用明显。
3 抗癌药物载体
抗癌药物具有抗癌作用,但通常对正常组织毒副作用较大。顺铂是一种抗癌药物,注射使用可能产生神经毒性,肾毒性等多种副作用。Kim等发现,利用胆烷酸对壳聚糖进行疏水修饰,用乙二醇作用中介偶联剂,制成直径300-500纳米的微粒,用该纳米粒包裹顺铂治疗肿瘤,能有较好的靶向定位作用,缓释作用,减少药物副作用,延长荷瘤小鼠的生存时间。Hwang等发现,壳聚糖纳米微粒对多西他塞缓释作用明显,能明显提高疗效,减少副作用,并且说明该微力在血浆中稳定性好。壳聚糖除可作为药物载体,其自身具备的抗癌性能更加提高了其作为抗癌药物的可行性。壳聚糖带正电荷,能直接作用于带负电荷的肿瘤细胞,抑制肿瘤的转移和生长,壳聚糖能诱导多种细胞因子表达,这些细胞因子可诱导细胞凋亡,从而抑制肿瘤作用。
4 壳聚糖敏感性凝胶材料的应用
水凝胶是在水中能溶胀但又不溶于水的一类亲水性高分子三维网络结构。敏感性凝胶即智能性凝胶,其性质可随Ph值、温度、浓度的改变而改变。张维颖等利用壳聚糖辅以甘油磷酸钠制成温敏性凝胶,将该温敏性凝胶用作阿霉素药物载体,注射入肿瘤部位,阿霉素能持久释放,表明壳聚糖能作为载体,减少阿霉素副作用。Ajit使用壳聚糖和聚醚为原料,在戊二醛存在的条件下利用乳化交联法交联形成水凝胶微球,扫描电镜显示该微球表面光滑。微球直径在110-382um时,该微球对氟尿嘧啶释放速度与交联程度和聚醚在交联网中的浓度成正比。这可能是因为聚醚浓度越大时,形成的交联网越不能被穿透。
5 结语
壳聚糖及其衍生物是存在于自然界的巨大资源,因其稳定性高,生物相容性好,毒性低,可降解性好,在生物医学领域成为研究热点,但制备工艺还有待改善,且临床试验较少。随着对其研究的进一步深入,壳聚糖必将越来越广泛的用于医药领域。
注释
Jiyoung M. D. , Kam W. L..Natural polymers for gene delivery and tissue engineering, Advanced Drug Delivery Reviews,2006,58(4): 487~499.
胡玉荣,张强等.壳聚糖纳米粒基因载体的制备及转染研究,第十届中国科协年会论文集(三),2008: 588~597.
Yoo H. S., Lee J. E.,Chung H., et al., Self-assembled nanoparticles containing hydrophobically modified glycol chitosan for gene delivery,Journal of Controlled Release ,2005,103(1): 235~243.
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Nie H.M., Lee L.Y.,Tong H.,,et al. PLGA/chitosan composites from a combination of spray drying and supercritical fluid foaming techniques: New carries for DNA delivery, Journal of controlled release,2008, 129(3):207~214.
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Cao Y.X., Zhang C., Shen W.B., et al. Poly(N-isopropylacrylamide)-chitosan as thermosensitive in situ gel-forming system for ocular drug delivery, Journal of Controlled Release,2007, 120(3) :186~194
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李启艳,朱日然.口腔黏膜黏附制剂的研究概况.中国药业,2004,13(6):23~25.
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Ajit P. R. ,Namdev B.S., Sangamesh A. P., et al, Novel hydrogel microspheres of chitosan and pluronic F-127 for controlled release of 5-fluoroucacil , Journal of Microencapsulation, 2007.24(3): 274~288.
张步宁,崔英德,陈循军等.甲壳素/壳聚糖医用敷料研究进展.化工进展,2008.27(4):520~526.