腹泻型肠易激综合征(Diarrhea-predominant irritable bowel syndrome,IBS-D)是IBS主要的亚型,是最常见的功能性胃肠疾病之一,在全球广泛流行。临床特点包括腹痛、腹泻以及腹胀或胀气等常见的临床症状,常伴发焦虑、抑郁、纤维肌痛、偏头痛和间质性膀胱炎等疾病,给患者造成巨大的心理负担,严重影响患者的工作与生活,并且耗费大量的医疗资源。目前,其明确的病因和发病机制还不清楚,可能包括肠道动力改变、内脏敏感性增加、免疫改变、脑-肠轴功能障碍、上皮屏障功能受损和肠道菌群失调等多种因素。近年来,随着对人体肠道微生物群的不断深入研究,众多研究发现肠道菌群可能是IBS-D的重要的病因,肠道菌群失调与IBS-D的发生、发展密切相关。小肠细菌过度生长(Small intestinal bacterial overgrowth,SIBO)是肠道菌群失调的一种病理现象,特征是小肠中菌群多样性和丰度改变,表现为小肠内菌群种类异常和丰度过高,导致腹部不适、腹泻、胀气与体重减轻等临床症状。可见,SIBO与IBS-D在发病机制和临床表现方面都存在相似之处。此外,临床上还观察到IBS-D人群中SIBO患病率明显高于健康人群,表明SIBO与IBS-D可能相关,但也有少量研究认为SIBO与IBS-D不相关。因此,我们重点研究SIBO与IBS-D的相关性、肠道菌群在SIBO与IBS-D中的作用以及粪菌移植(Fecal Microbiota Transplantation,FMT)对SIBO合并IBS-D患者的疗效。本课题首先对IBS及其各个亚型与SIBO的相关性进行Meta分析;而后,我们以陆军军医大学大坪医院的门诊病人为研究来源,比较IBS-D患者、健康人群的SIBO的患病率,观察SIBO与IBS-D的相关性,并进一步分析IBS-D患者中SIBO阳性(IBS-D+SIBO~+)患者与SIBO阴性(IBS-D+SIBO~-)患者的临床症状和肠道菌群的差异,从而探讨肠道菌群可能在IBS-D与SIBO中的作用。最后,我们利用本科室自制的“肠菌胶囊”(已获发明专利,发明专利号:ZL.2015 1 0304041.4)FMT对IBS-D合并SIBO患者进行治疗,观察“肠菌胶囊”FMT治疗IBS-D合并SIBO患者的疗效,从而为IBS-D与SIBO的治疗提供一个新的临床依据和治疗方法。研究内容:1.肠易激综合征与小肠细菌过度生长相关性研究的Meta分析本研究以IBS患者和SIBO人群为研究对象,选用健康人群为对照,纳入病例对照研究,采用Meta分析的方法,比较IBS患者包括各个亚型、健康人群SIBO患病率,从流行病学上阐释了IBS-D与SIBO的相关性。2.肠道菌群在腹泻型肠易激综合征与小肠细菌过度生长中的作用研究本研究选取在陆军军医大学(第三军医大学)大坪医院门诊就诊的IBS-D患者和健康人群为研究对象,采用乳果糖呼气测试(Lactulose Breath Test,LBT)来诊断SIBO,比较IBS-D患者、健康人群SIBO患病率情况,并进一步观察IBS-D患者中SIBO阳性、SIBO阴性患者的临床症状和肠道菌群的差异,分析肠道菌群在IBS-D与SIBO中可能的作用。3.“肠菌胶囊”FMT治疗腹泻型肠易激综合征合并小肠细菌过度生长患者的有效性与安全性研究本研究选取IBS-D合并SIBO患者50名,随机分成2组,采用随机双盲安慰剂对照的方法,随访12周,观察“肠菌胶囊”FMT治疗IBS-D合并SIBO患者临床症状的缓解情况、SIBO治愈率以及肠道菌群的变化情况。研究结果:1.肠易激综合征与小肠细菌过度生长相关性研究的Meta分析1.1本Meta分析纳入10项病例对照研究。总计1033例IBS患者,656例健康人群。研究人群分别来自中国、印度、伊朗、韩国、意大利以及美国。1.2 Meta分析结果显示,IBS人群SIBO的患病率明显高于健康人群(38.8%VS 21.5%,P<0.05),其不受IBS亚型、IBS诊断标准、SIBO检测方法以及地域的影响。1.3 IBS-D患者SIBO患病率(36.5%)明显高于其他亚型(26.9%),表明IBS-D可能是SIBO的危险因素。2.肠道菌群在腹泻型肠易激综合征与小肠细菌过度生长关系中的作用研究2.1 IBS-D患者SIBO患病率(51.7%)明显高于健康人群(16.7%);2.2 SIBO阳性的IBS-D患者比SIBO阴性的IBS-D患者临床症状更加严重;2.3 SIBO阳性的IBS-D患者与SIBO阴性的IBS-D患者肠道菌群存在明显差异,主要表现在肠道菌群的组成不同和部分菌群丰度差异,特别是普氏菌属(Prevotella)可能在IBS-D与SIBO中起到了重要的作用。3.“肠菌胶囊”FMT治疗腹泻型肠易激综合征合并小肠细菌过度生长患者的有效性与安全性研究3.1与安慰剂组相比,“肠菌胶囊”FMT能够更加明显缓解IBS-D合并SIBO患者临床症状、提高患者生活质量和减轻焦虑抑郁状态以及提高SIBO治愈率。3.2“肠菌胶囊”FMT治疗IBS-D合并SIBO患者后,患者的肠道菌群α-多样性指数(Shannon指数、Simpson指数)、菌群组成和丰度(普氏菌科、属丰度明显下降)接近供者;进一步对比“有效者”与“无效者”的肠道菌群变化,可见“有效者”菌群变化明显,在多样性和菌群丰度方面与供者接近,而“无效者”菌群变化不明显。3.3使用“肠菌胶囊”FMT治疗IBS-D合并SIBO是一种安全有效、不良反应少的新方法。研究结论:1.IBS(各个亚型)患者SIBO患病率高于健康对照人群,并且IBS-D可能是SIBO的危险因素,表明IBS-D与SIBO可能相关。2.我们的病例对照研究亦表明IBS-D与SIBO相关,并可能与肠道菌群的组成和部分菌群(特别是Prevotella)的丰度变化相联系。3.我们的随机对照试验结果显示“肠菌胶囊”FMT能够恢复肠道菌群多样性、组成与Prevotella等菌群丰度,重建肠道菌群稳态,从而改善患者腹痛、腹泻和腹胀等症状。综上所述,本研究首先进行了文献回顾与Meta分析,探讨了IBS以及各个亚型中SIBO的患病情况,表明了IBS-D与SIBO可能相关。其次,我们通过病例对照研究,比较了SIBO阳性IBS-D患者与SIBO阴性IBS-D患者间临床症状与肠道菌群的差异,表明了肠道菌群在SIBO与IBS-D中起到了重要的作用,特别是Prevotella可能发挥着重要作用。最后,我们通过临床随机对照试验,采用“肠菌胶囊”FMT来恢复IBS-D合并SIBO患者的肠道菌群稳态,可以达到治愈IBS-D合并SIBO患者的效果。本研究为IBS-D与SIBO的相关性的机制研究提供了新方向,也为IBS-D与SIBO患者的临床治疗提供了可能的新方法。本研究也存在一些不足。首先,病例对照研究与随机对照研究样本量不大,可能不能代表广大的患病人群;其次,我们的研究发现了肠道菌群在IBS-D与SIBO中起到了重要的作用,但具体机制还需进一步深入研究;再次,“肠菌胶囊”FMT治疗IBS-D合并SIBO患者的疗效(84%有效、16%无效),可能与患者个体特征相关,但具体原因和机制还需进一步深入研究。