目的：　　WHO最新（2012年）指出，恶性肿瘤是导致人类死亡的一个主要原因，目前每年在全球夺去700多万人的生命，而且这一数字还将快速上升。据估计，随着世界人口日趋老龄化，预计全世界癌症死亡人数将继续上升，到2030年可能将超过1310万，且全球20％的新发癌症病人在中国，24％的癌症死亡病人在中国。在肿瘤患者绝对人数快速增长的同时，我国癌谱也发生了较大变化:乳腺癌、大肠癌发病率迅速上升。预计到2015年，女性发病前3位的肿瘤为乳腺癌、肺癌和大肠癌。在欧美国家，乳腺癌占所有恶性肿瘤的10％左右，占女性恶性肿瘤发病率的28％左右，占女性恶性肿瘤死亡率的15％左右。我国乳腺癌发病率与欧美国家相比仍属于低发病率国家，但随着人民生活水平的不断提高，饮食结构的变化（蛋白质及脂肪饮食的增加），月经初潮的提前，女性生育及哺乳的减少或推迟，乳腺癌发病率每年以3％～4％的速度快速增长，在北京、上海等大城市已经达到70/10万左右。乳腺癌在城市中的发病率为女性恶性肿瘤的第二位，北京、上海等大城市中已经上升至第一位。由于我国大部分地区经济水平较低、女性的医学知识较为匮乏，自我健康意识较为薄弱，造成我国女性对乳腺癌筛查的认知度较低，大多数女性都是有明显症状以后才到医院就诊，这就造成我国的乳腺癌患者发现的期别较晚，其中Ⅰ期乳腺癌的比例≤20％，而美国Ⅰ期乳腺癌的比例高达80％。进而造成我国乳腺癌死亡率呈现快速增长的势头，已经占女性恶性肿瘤死亡率的首位。　　在人类长期进化过程中，由于环境的选择作用形成的基因点突变是个体遗传物质差异的重要表现之一，此即单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism，SNP)。SNP出现的频率大约是1％，其对基因的功能无明显破坏性的影响，其对基因的功能无明显破坏性的影响，携带某些SNP的个体在一般环境中不表现异常，但在某些特定的环境因素作用下，SNP可影响基因功能发挥，从而表现出对特定疾病的易感性。单核苷酸多态性(SNPs)与基因的缺失、插入或突变有关，能够影响到蛋白的表达水平及功能，甚至导致细胞癌变的发生。　　p53作为重要的肿瘤抑癌基因，参与细胞周期调控、DNA损伤修复、细胞分化及凋亡等重要生物学行为。最近研究显示p53基因第4外显子第72位密码子多态性(p53 Arg72Pro;G→C改变导致精氨酸(Arg)被脯氨酸(Pro)取代）与多种肿瘤遗传易感性密切相关。鼠双微基因(Mouse double minute 2，MDM2)作为细胞内调节p53蛋白浓度及活性最为关键的负性调控因子，与p53构成负反馈环路，抑制其转录活性;同时MDM2借助其E3泛素连接酶活性，导致p53蛋白降解，从而减弱p53对细胞周期调控作用。最近研究发现DM2内含子区内的p53反应启动子区存在功能性单核苷酸多态性(SNPT309G)可显著增加MDM2与转录因子Spl亲和力，使MDM2蛋白表达水平增高，减弱p53信号通路的传导功能。由此可见，抑癌基因p53和其负性调控基因MDM2在乳腺癌发生发展中可能起着重要作用。　　最近研究证实癌基因MDM2或抑癌基因p53的功能获得或缺失都有可能导致乳腺细胞的异常生长，甚至癌变的发生。研究表明，p53 Arg72Pro和MDM2 T309G多态性与肿瘤易感性密切相关，但结果并不一致，且未发现其与乳腺癌临床病理参数及预后的相关性研究。因此，本研究采用病例—对照研究分析p53 Arg72Pro和MDM2 T309G多态性与中国东北地区乳腺癌发病风险、患者的临床病例参数、临床化疗疗效及患者生存期的相关性，并探索各基因位点间的互作关系，验证后可作为候选基因分子标志物用于筛选高危人群，对肿瘤实施有效和目标明确的个体化治疗及预后判断等均具有一定的意义。　　实验方法：　　1、本研究采用以医院为基础的病例-对照研究方法。病例中国医科大学附属第一医院乳腺外科2006年10月至2008年6月女性乳腺癌305例，年龄22～85岁，中位年龄50.1岁;对照组为同期在同一医院体检中心进行健康体检且体检结果正常、无肿瘤病史及遗传病史且年龄与病例组相匹配的345例健康人群。在随机血液样品标本的同时，收集每个研究对象的人口学资料集临床相关参数。　　2、采用酚氯仿法从抗凝血中提取基因组DNA，接下来通过聚合酶链反应-实时荧光定量的方法，检测p53 Arg72Pro及MDM2 T309G位点基因型。　　3、统计学分析:应用统计分析软件包SPSS16.0计算。采用x2检验确定基因型频率是否符合Hardy-Weinberg平衡，比较基因型的组间分布频率，分析不同基因型与乳腺癌临床病理特征的相关性。采用非条件logistic回归分析计算比值比(odds ratios，OR)和95％可信区间(confidence interval，CI)，分析不同基因型与乳腺癌风险和临床病理特征之间的相关性，并排除年龄和绝经状况等混杂因素的影响。所有的统计学检验均为双侧概率检验，P＜0.05为差异有统计学意义。本研究进一步采用Kaplan-Meier法的Log-rank检验、COX生存回归分析p53及MDM2基因多态性与患者预后相关性。　　结果：　　(1)p53基因多态性与乳腺癌发病风险及临床疗效和预后的相关性　　1、p53基因为乳腺癌易感候选基因之一;　　2、携带p53 Arg72Pro G等位基因使乳腺癌发病风险明显增高;　　3、携带p53 Arg72Pro GC+GG基因型中浸润性导管癌的比率比CC基因型增高;　　4、携带Arg72Pro GC+GG基因型比携带GG基因型患者无进展生存期延长;　　5、经多因素COX分析发现携带p53 Arg72Pro GC或GC+GG基因型可使患者的生存期延长。　　(2)MDM2基因多态性与乳腺癌发病风险及临床疗效和预后的相关性　　1、MDM2基因为乳腺癌易感候选基因之一;　　2、携带MDM2 T309GT等位基因使乳腺癌发病风险明显增高;　　3、MDM2 T309G与ER表达的不同状态存在相关性;　　4、经多因素COX分析发现携带T309GTG基因型使患者总体生存期延长。　　结论：　　1、p53、MDM2基因为乳腺癌易感的候选基因;　　2、p53 Arg72ProG等位基因、MDM2 T309GT等位基因与乳腺癌发病风险增高相关;　　3、p53 Arg72Pro多态性与乳腺癌病理类型、MDM2 T309G与ER阳性表达状态相关联;　　4、携带p53 Arg72ProGC或GC+GG、MDM2 T309GTG基因型可延长患者生存期。