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长链脂肪酸酰基辅酶A合成酶(long-chain acyl-CoA synthetases,ACSLs)将长链脂肪酸转化成长链脂肪酸酯,这一活性形式参与多种新陈代谢通路和细胞信号通路。人类ACSL4的突变与非典型症状的X染色体连锁智力迟钝(non-syndromic X-linked mental retardation,MRX)相关。然而,ACSL4的发育生物学功能和它可能导致MRX疾病的机理我们仍然知之甚少。果蝇中ACSL类型的基因和人类ACSL3和ACSL4高度同源,我们称之为dAcsl。在这项研究中,我们揭示了dAcsl和IACSL4在功能上高度保守,ACSL4可以替代dAcsl的各种功能,包括维持生存、油脂存贮和建立视神经连接。在神经发育过程中,Decapentaplegic(Dpp,BMP类分子)在dAcsl突变体幼虫大脑中的表达明显减少。与Dpp减少相一致,突变体大脑中神经胶质细胞和神经元的数量也显著减少,视神经轴突不能正确地定位到视叶。果蝇dAcsl突变体中的所有这些表型都可以通过表达人类ACSL4来挽救,而不能被MRX疾病中发现的ACSL4突变体所挽救。有趣的是,当我们在野生型的背景下表达MRX相关的ACSL4突变体蛋白,也会导致视神经系统的损害,显示这些突变体形式具有显性负作用。这些研究结果表明,果蝇可以作为一个模型系统来揭示ACSL4和BMP通路之间在神经发育过程中的联系,以及探讨ACSL4引发MRX疾病的机理。
为了更好地了解dAcsl的发育生物学作用,我们分析了它在果蝇早期胚胎发育中的功能。dAcsl的母源型突变体和合子型突变体均会产生体节发育的异常。在去除dAcsl母性效应的突变体胚胎中,pair-rule基因even-skipped(Eve)和Fushi-tarazu(ftz)的表达模式不能正常形成；位于pair-rule基因上游的gap基因Knirps(Kni)分布区域减小,而受Kni抑制的Hunchback(Hb)表达区域相应扩大。dAcsl突变所引起的体节发育异常可以被gap基因kni的突变特异性的增强。我们推测dAcsl可能通过调节gap基因Kni的分布从而参与了体节建成。