本论文对韧革菌素等四种活性天然产物的合成,结构修饰和生物活性进行了系统研究:一是对内酯类天然产物Vibralactone进行了结构修饰及其生物活性研究;二是对小白菌(Trogia sp.)毒素(2R,4S)-2-amino-4-hydroxyhex-5-ynoic acid(139)的全合成及其生物活性进行了研究;三是对风车分子(±)-Linderaspirone A(167)和(±)-Bi-linderone(168)的仿生合成及其反应机理进行了探讨;四是对(±)-Guajadial B的仿生合成及其生物活性进行了研究。一、通过对Vibralactone的δ位羟基进行化学结构修饰,合成出带醚键,酯键类的Vibralactone衍生物,生物活性测试表明,酯键类衍生物能显著提高其胰脂肪酶抑制活性,所以在后续的结构修饰中先合成了出60个带酯键的Vibralactone衍生物,其中δ侧链的基团包括饱和脂肪酸,不饱和脂肪酸,带有长脂肪酸链的芳香类,带有长脂肪酸链的杂环类,长链两脂肪酸,和甲酰化的氨基酸等基团。然后对这些酯键类Vibralactone衍生物进行了胰脂肪酶的抑制活性测试,结果表明带有苯环基团的4个碳链脂肪酸的衍生物的生物活性只比Orlistat低一个数量级。我们以这些生物活性测试结果为基础,用计算模拟软件Discovery Studio(DS)和PyMOL计算模拟,结果显示在Vibralactone δ位上连接上两个合适长度的基团将更有利于生物活性的提高,所以在后续的结构修饰中我们依据这一研究结果,先将Vibralactone δ位氧化成醛基后再与格氏反应生成仲醇,再在仲醇上接上合适长度的脂肪酸,或甲酰化的氨基酸等基团,形成带有两条侧链的酯键类衍生物。然后将Vibralactone δ位氧化成酸后再与二胺在EDCI的缩合作用下生成酰胺类衍生物。从中我们获得了一 Vibalactone衍生物其胰脂肪酶抑制活性,与原型化合物(Vibralactone)比较,其IC50值降低了三个数量级,达到纳摩尔级别。该化合物与现在市售的OTC药物Orlistat具有类似的药效基团和作用机制。为了在褐盖韧革菌(Boreosterum vibrans)发酵液找到更多具有生物活性的化合物,我们对该发酵液进行了化学成份研究,运用多种分离与分析手段,同时借助现代波谱方法如IR,UV,MS,1DNMR与2DNMR等,从中共分离鉴定得到21个化合物,其中发现10个新化合物,化合物结构类型涉及倍半萜,三萜,苯环衍生物和脂肪酸类化合物。并对所分离得到的新化合物进行了体外细胞毒(HL-60、SMMC-7721、A-549、MCF-7和SW-480)生物活性的研究,但未发现其具有明显的体外细胞毒活性。二、通过酰胺化、格氏反应、CBS催化氢化和水解脱Boc等四步反应,以总收率 46%完成了 小白菌(Trogia sp.)毒素(2R,4S)-2-amino-4-hydroxyhex-5-yinoic acid(139)的不对称全合成。通过比较比旋光度的方法确定小白菌毒素139的绝对构型。在急性毒性测试实验中,测得化合物139和140的半数致死量(LD50)值分别为70.7和83.8 rmg/kg。在对老鼠血清肌酸激酶(CK)的水平的测验过程中发现喂养化合物139和140后与直接喂水的老鼠CK的水平有一个1.1-1.6倍的增涨,并认为这是导致死亡的主要原因。另外,在诱导神经细胞(PC12细胞)分化实验中未见其活性。三、首次以来源于乌药提取物分离得到的Methyllinderone(166)为原料,在AIBN自由基引发剂的作用下,一步仿生合成出风车分子(±)-Linderaspirone A(167)和(±)-Bi-linderone(168),并对该反应的反应机理进行了探讨,认为它是[4+4]或[4+2]的自由基加成反应机理。四、通过多组分一锅法,以45%的总产率合成出(±)-Guajadial B(170),并对该反应的反应条件进行了研究,研究发现在AcOH与NaOAc的反应体系中产率最高。对化合物170进行了 11β-HSD1和细胞毒活性筛选实验,实验结果表明该化合物对小鼠和人111β-HSD1均无明显抑制作用,但其对五种人肿瘤细胞HL-60、SMMC-7721、A-549、MCF-7 和 SW-480 等具有一定抑制活性。