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研究背景苯丙酮尿症(phenylketonuria，PKU)是由于苯丙氨酸(Phe)代谢途径中酶缺陷所致的常见的常染色体隐性遗传病。由于肝细胞内苯丙氨酸—4—羟化酶(PAH)活性下降或显著缺乏，使Phe不能转化为酪氨酸，导致Phe及其旁路代谢产物的堆积和酪氨酸的生物合成减少。PAH基因定位于染色体12q24.1，大约由1.5Mb碱基组成，包含13个外显子和12个内含子，转录1353bp的mRNA，翻译成含451个氨基酸的酶单体，单体聚合成有功能的PAH。PKU是单基因突变疾病，大部分是复合杂合子，目前发现的在国际PAH基因突变数据库登记的有500余种突变，可分为致病突变和沉默突变。致病突变大多位于外显子或内外显子的交接区。PKU的突变呈现明显的异质性，不同种族和地区人群之间PKU突变部位及分布具有较大的差异。国际PAH基因研究协作组报道东方黄种人PAH基因的高频突变是在第12外显子的R413P(28％)和第7外显子的R243Q(18％)。本研究通过对浙江地区PKU儿童的PAH基因分析，以了解中国汉族儿童的PAH基因突变类型及高频突变位点，有助于PKU儿童的早期诊断，产前诊断及携带者检查。研究材料和方法研究对象病例组：26例，均为浙江省新生儿疾病筛查中心自1999年到2006年全省活产新生儿中筛查确诊的PKU儿童。对照组：60例，均为本院住院康复期儿童，并排除PKU。研究方法26例PKU儿童及60例正常儿童，取EDTA抗凝静脉血2ml，抽提基因组DNA，对PAH基因整个编码序列进行PCR扩增，运用基因测序技术进行PAH基因检测。研究结果(1)首次发现浙江汉族PKU儿童PAH基因突变共计17种，均为点突变。其中含错义突变11种(R165D、R169S、Y204C、F240S、R243Q、R252Q、G257V、R261Q、R408W、R408Q、R413P)，无义突变2种(R111X、Y356X)，剪接位点突变4种(IVS4nt+47C→T、IVS4nt—1G→A、IVS7nt+2T→A、IVS10nt+39G→T)。PKU患者在外显子7上发现突变的频率最高，为31.8％。突变频率最高的3种突变分别为R111X，IVS4nt-1G→A，F240S，均为9.6％。(2)发现单核苷酸多态性改变5种(Q232Q、V245V、IVS9nt+43G→T、IVS10nt+97G→A、L385L)。(3)国际上首次发现的新突变3种，分布为IVS10nt+39G→T和IVS9nt+43G→T、IVS10nt+97G→A；F240S是国内首次报道的突变。(4)PKU基因型与生化表型之间存在明显的相关性。结论1．获得了浙江省PAH基因的突变谱，其中R111X、IVS4nt-1G→A、F240S为高频突变，均占9.6％。2．发现了中国人群PAH基因的3种新突变，丰富了中国人PAH基因突变谱。3．基因型与生化表型之间明显的相关性为临床制定个体化治疗方案提供了重要的理论依据。