研究背景随着我国的改革开放,国家经济的飞速发展,人民的生活不断富足,消费水平也不断的提高,加上西方食物传入中国和国民对西方食物的追捧,人们的饮食习惯渐渐地向西方靠拢。人们不良的饮食习惯和无节制的高盐、高热量的食物摄入,大大增加了我国人民肥胖和心脑血管疾病患者的数量。根据临床数据显示,每年心脑血管疾病引起的死亡人数要远远高于癌症引起的死亡人数,位居各大疾病引起的死亡原因的首位。在我国罹患心脑血管疾病的人数每年都不断的在增加,患者年龄慢慢趋向于年轻化,心脑血管疾病引起的死亡风险也在逐年大幅度的增加;目前,根据不完全的统计,在我国大约有2.9亿人患各种心脑血管疾病,每年心脑血管疾病引起的死亡人数超过了350万人,占居民死亡比重的40%以上。在人体中,血液中的胆固醇和甘油三酯含量的异常增加,特别是低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C）异常的增加,是引起心脑血管疾病的重要原因,血液中增加的LDL-C可以使低密度脂蛋白（low-density lipoprotein,LDL）在血管壁中的大量的沉积,增加氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL）的含量,使巨噬细胞在血管内壁中浸润和加速巨噬细胞向泡沫细胞的转化,使血管内壁的炎症反应增加和引起动脉粥样硬化疾病的发生。近几年来,我们科研团队发现了一种新的能调节脂代谢的因子,肾素（原）受体[（pro）renin receptor,（P）RR]。它原本是参与血压的调节,在肾素-血管紧张素-醛固酮系统中扮演着的重要角色。在实验研究中我们使用了C57BL/6J小鼠,给予皮下注射（P）RR的抑制剂,同时给予小鼠高脂饲料喂养16周。实验结果表明,跟对照组皮下注射Saline的小鼠相比,给予（P）RR抑制剂的小鼠血浆中的胆固醇和甘油三酯的含量有显著的降低。基于此结果,我们提出体内抑制（P）RR的表达能通过降低血液中的胆固醇和甘油三酯的含量来改善动脉粥样硬化。研究目的在小鼠体内抑制（P）RR的表达能调节脂质代谢,降低血浆中胆固醇和甘油三酯含量,为了明确在高血脂的小鼠体内抑制（P）RR的表达是否也能改善动脉粥样硬化。方法和结果选用8周龄的雄性LDL受体敲除(LDLR^-/-)小鼠和ApoE基因敲除(ApoE^-/-)小鼠,给予皮下注射（P）RR ASO,前四周剂量为30 mg/kg/week,然后第五周降至15 mg/kg/week;G-（P）RR ASO前四周剂量为3.0 mg/kg/week,然后第五周降至1.5 mg/kg/week,对照组小鼠以相同的处理方式,在皮下注射等体积的Saline。给予小鼠高脂饲料喂养16周。在起始周和偶数周,小鼠禁食6小时后通过颌下取血的方式收集血浆样品。在实验的第16周,使用小鼠尾套系统血压仪来检测小鼠的收缩压。实验结束后,小鼠安乐死。解剖小鼠,取小鼠肝脏和心脏称重后用固定液固定,然后制作病理切片。在拍摄图片后,我们使用电脑软件Image J来统计分析小鼠主动脉根部的三尖瓣处和主动脉上的动脉粥样硬化斑块的面积。和注射了Saline的对照组LDLR^-/-小鼠相比,注射了（P）RR ASO和G-（P）RR ASO的LDLR^-/-小鼠的血浆中胆固醇和甘油三酯的含量显著降低,但是小鼠主动脉和主动脉根部的三尖瓣处的动脉粥样硬化斑块面积并没有明显减少。小鼠的收缩压也没有发生变化。但是经过对血浆的检测,在血浆中有几种和动脉粥样硬化相关的分泌因子的含量发生了改变,包括载脂蛋白B和成纤维细胞生长因子21受到（P）RR抑制的影响。与对照组注射了Saline的ApoE^-/-小鼠相比,注射了（P）RR ASO和G-（P）RR ASO的ApoE^-/-小鼠的血浆中胆固醇和甘油三酯的含量显著降低,其中注射了（P）RR ASO抑制全身性（P）RR表达的ApoE^-/-小鼠的主动脉根部三尖瓣处和主动脉上的动脉粥样硬化斑块面积显著减少,可显著改善动脉粥样硬化斑块形成。而注射了G-（P）RR ASO抑制肝脏（P）RR表达的ApoE^-/-小鼠的主动脉根部三尖瓣处和主动脉上的动脉粥样硬化斑块面积没有明显减少,动脉粥样硬化斑块并有得到改善。结论抑制全身和肝脏（P）RR的表达可显著降低LDLR^-/-小鼠血浆中胆固醇和甘油三酯含量,但是不能明显改善LDLR^-/-小鼠的动脉粥样硬化斑块的形成,这可能与抑制（P）RR表达引起血浆中ApoB分泌量增高和FGF-21浓度降低有关。在ApoE^-/-小鼠中抑制全身（P）RR表达可显著降低小鼠血浆中胆固醇和甘油三酯的含量,同时,能显著减少小鼠的动脉粥样硬化斑块的形成,虽然在抑制肝脏（P）RR表达的ApoE^-/-小鼠中血浆中胆固醇和甘油三酯的含量可以显著降低,但是小鼠的动脉粥样硬化斑块并没有得到改善,具体的分子机制还有待研究。