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高尿酸血症（hyperuricemia）的形成是由于体内血尿酸（sUA）水平过高而产生单钠尿酸盐晶体（MSU）沉积于组织或关节,而sUA水平过高一般是由于体内嘌呤代谢紊乱引起。在人体的嘌呤代谢过程中,黄嘌呤氧化还原酶（xanthine oxidoreductase,XOR）作为嘌呤代谢的关键酶催化次黄嘌呤和黄嘌呤产生尿酸,因此,抑制黄嘌呤氧化还原酶可以有效地降低血尿酸水平,从而达到预防和治疗高尿酸血症的目的。目前,临床上可用的XOR抑制剂主要有两类:嘌呤类和非嘌呤类的XOR抑制剂。嘌呤类XOR抑制剂有别嘌醇及其代谢产物奥西嘌醇,但是这类抑制剂在患者使用过程中产生了许多不良反应,诸如肠胃不适、过敏反应、肾衰竭及超敏反应等。非嘌呤类XOR抑制剂以非布索坦及托匹司他为代表,这类抑制剂降尿酸活性优于别嘌醇,且无别嘌醇类的严重不良反应,但仍存在降尿酸效果不够理想,部分患者用药响应性差的问题,因此,XOR抑制剂还需要进一步优化与改善。本论文基于我们前期的研究结果,继续以非布索坦为先导化合物,开展me-too优化研究:1)设计并合成获得A、B、C和D四类共24个新的化合物（scifinder检索）,并对所得化合物分别进行了1H NMR、13C NMR及其HRMS的结构确认;2)完成了24个化合物的体外XOR抑制活性测试,发现大多数化合物都处于纳摩尔级别。特别是化合物C5和D1都表现出了与非布索坦(IC50=7.0 nM)相当的活性（P>0.05）,其IC50值分别为8.0 nM和7.2 nM。结合Docking及QSAR进行了构效关系分析与讨论,发现化合物C5和D1与XOR的作用模式和已报道的非布索坦与XOR的作用模式并不完全相同;3)完成了化合物C5和D1在急性高尿酸血症模型小鼠以及长期高尿酸血症模型小鼠的体内降尿酸活性评价,确定了化合物C5和D1的降尿酸能力。此外,在长期高尿酸血症小鼠模型中,相比于非布索坦,化合物C5和D1还表现出了一定的降尿素氮的优势（P<0.05）,提示这两个化合物可能在改善肾损伤方面具备一定的额外收益,还需未来进一步系统研究与验证。