先天性免疫系统能快速检测到病原微生物的入侵依赖于一系列的识别受体,主要有Toll样受体(TLRs),NOD样受体(NLRs),RIG-1样受体(RLRs)。其中,病毒进入细胞内诱导的先天性免疫是通过RIG-1样受体识别病毒RNA的,并启动定位于线粒体外膜上的蛋白MAVS参与的信号通路,最终导致1型干扰素的产生和一系列抗病毒蛋白的合成。　　RIG-1位于细胞质,有C-端RNA螺旋酶结构域和两个CARD结构域;在外源RNA入侵后,RIG-1正是通过RNA螺旋酶结构域来识别病毒RNA的,从而将自身的CARD结构域暴露并与下游效应分子MAVS的CARD结构域结合。MAVS定位于线粒体外膜,有540个氨基酸残基,包括N端CARD结构域、脯氨酸富集区和C端疏水跨膜结构域(TM)。其中,CARD结构域和跨膜结构域对其功能的发挥是必要的。MAVS作为下游效应物通过其CARD结构域与RIG-1作用,将RIG-1的信号传导至下游,通过IKKα/β激酶刺激NF-кB的激活,通过TBK1刺激IFR3的激活;C端疏水跨膜结构域将MAVS锚定在线粒体外膜上,改变MAVS的定位会严重损害MAVS诱导1型干扰素表达的能力。MAVS是RIG-1介导的信号通路中唯一能够与RIG-1结合的接头蛋白,MAVS-/-细胞无法应答RNA病毒入侵,不能诱导IFN产生,使细胞抵抗病毒入侵的能力大大降低。在病毒长期的进化过程中,有些病毒把MAVS作为攻击的靶点,例如丙肝病毒(Hepatitic C virus,HCV)编码的NS3/4A能够在MAVS的跨膜结构域切割,使MAVS从线粒体上脱落,通过抑制IFN的产生来逃逸先天性免疫,在甲肝病毒(Hepatitic A virus,HAV)中也存在类似的现象。　　为了深入研究MAVS在先天性免疫中的作用及其调控机制,我们利用酵母双杂交系统,以全长的MAVS作为诱饵蛋白,对细胞cDNA文库进行筛选,获得了一系列与MAVS相互作用的靶分子。其中筛选到PSMA7分子,PSMA7是蛋白酶体的一个亚基。据文献报道,PSMA7能够与乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)的X蛋白结合,介导HBX蛋白通过蛋白酶体降解;PSMA7也能够与HIF1?结合,募集HIF1?到蛋白酶体降解。因此,PSMA7能够募集某些蛋白并介导蛋白酶体依赖的目的蛋白的降解。本研究试图通过研究MAVS与PSMA7的相互作用及生理意义,为先天性免疫的调控及MAVS在细胞信号转导途径中的作用提供线索。　　本研究利用免疫沉淀、免疫印迹以及GST-Pull down等方法证明了MAVS与PSMA7二者在细胞内存在直接的相互作用。利用构建缺失突变体和截短突变体的方法确定了MAVS与PSMA7结合的结构域。进一步通过IFN-β、NF-κВ和IRF3的荧光素酶活性实验发现PSMA7抑制MAVS激活的IFN-β的转录,通过poly(I:C)模拟双链RNA病毒和VSV感染实验发现PSMA7抑制VSV感染诱发的先天性免疫。为了研究PSMA7通过MAVS抑制先天性免疫应答的分子机制,我们采用Western Bloting方法发现外源表达的PSMA7导致MAVS的蛋白水平下调。进一步的研究发现,小RNA干扰内源性的PSMA7，IFN-β的mRNA水平和蛋白水平均显著升高,说明PSMA7通过促进MAVS蛋白的降解抑制了IFN-β的转录。利用病毒感染和线粒体分离实验发现,病毒感染的情况下MAVS与PSMA7的相互作用减弱,进一步确定了PSMA7通过MAVS负调控先天性免疫的生理意义。　　综上所述,本研究通过MAVS与PSMA7相互作用研究,阐明了PSMA7通过MAVS负调控先天性免疫的可能机制。因此,PSMA7有可能成为一个新的抗病毒的药物靶点。