目的:帕金森病（Parkinson’s disease,PD）是由中脑黑质致密部及纹状体部位的多巴胺能神经元病变引起的一种神经退行性疾病。虽然PD的病因尚未完全清楚,但线粒体功能障碍及脑内氧化应激增强引起的多巴胺能神经元病变被认为是PD发生发展的主要因素之一。因此,改善线粒体功能障碍及阻断氧化应激诱导的多巴胺能神经元损伤的神经保护剂可能有助于延缓PD的进展。运动功能是由传递到纹状体的多巴胺能神经元通过直接或者间接途径调控的,纹状体多巴胺受体信号传导由环磷酸腺苷酸（cyclic Adenosine monophosphate,cAMP）介导,而磷酸二酯酶 4（phosphodiesterase 4,PDE4）可以调控 cAMP。PDE4 在多巴胺能神经元凋亡中的作用及其机制尚未阐述清楚,因此,我们本文基于PD的体内外模型探索PDE4在多巴胺能神经元退行性病变中的作用及作用机制。方法:（1）使用MPP+（500μM）处理SH-SY5Y细胞、人多巴胺能神经元及原代神经元诱导损伤及使用α-synucleinA53T突变体在SH-SY5Y细胞的过表达作为多巴胺能神经元退行性病变的细胞模型,敲低PDE4B或PDE4D后检测凋亡相关蛋白的表达。（2）测定 PDE4 抑制剂 FCPR16（25 μM）及 roflupram（20μM）对 MPP+（500 μM）处理后SH-SY5Y细胞的存活率、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）活性、凋亡率、线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential,MMP）、氧化应激反应及凋亡相关蛋白表达的影响,测定对环磷腺苷效应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein,CREB）相关通路的影响。进行 Lyso-Tracker Red染色实验及CYTO-ID染色实验,并测定AMP依赖的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）的活化、LC3-Ⅱ 蛋白及 p62 蛋白表达的变化。（3）通过爬杆实验、滚轴实验和步态实验检测小鼠行为学,使用Niss1染色、酪氨酸羟化酶（tyrosine hydroxylase,TH）免疫组化、TH免疫荧光实验评价rolipram及ROF的神经保护作用,借助Western blot及免疫荧光实验测定过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α）蛋白及CREB磷酸化。结果:（1）敲低PDE4B或PDE4D对造模的SH-SY5Y细胞发挥的作用包括提高存活率、MMP及Bcl-2/Bax蛋白比值,降低LDH活性、活性氧水平及cleaved caspase-3蛋白表达。（2）PDE4抑制剂FCPR16或ROF对MPP+处理的SH-SY5Y细胞及原代神经元发挥的作用包括提高存活率及MMP,降低LDH活性、凋亡率及活性氧水平,改善线粒体缺陷。FCPR16或ROF处理均能促进MPP+处理的SH-SY5Y细胞的CREB磷酸化,激活相关信号通路。（3）FCPR16抑制PDE4对MPP+处理的SH-SY5Y细胞发挥的作用包括增加溶酶体数量、自噬通量及LC3-II蛋白的表达,促进AMPK活化。（4）ROF或rolipram对MPTP诱导小鼠发挥的作用包括缩短爬杆所需时间,提高滚轴上跑动的时间,改善步态紊乱,增加Nissl阳性细胞数,上调PGC-1α及TH的表达,促进CREB磷酸化。结论:抑制PDE4对MPP+诱导或α-synucleinA53T突变体过表达的造模细胞起抗凋亡作用,改善MPTP模型小鼠的运动缺陷。抑制PDE4可以通过激活cAMP/Epac/Akt、CREB/PGC-1α信号通路和AMPK依赖的自噬通路对多巴胺能神经元发挥神经保护作用。