乳腺癌是女性健康的“第一杀手”，而肿瘤转移，特别是肺转移是导致乳腺癌临床治疗失败的主要原因之一。共输送纳米技术有望利用基因靶向治疗和化学治疗两方面的优势，为安全、高效抗转移提供新策略，但设计和构建能突破各种生物屏障的共输送纳米系统仍是抗肿瘤转移极具挑战性的课题之一。　　本文合成了聚乙烯亚胺-聚[（1，4-丁二醇）二丙烯酰酯-β-5-羟基戊胺](PEI-PDHA)和聚乙二醇-聚[（1，4-丁二醇）二丙烯酰酯-β-5-羟基戊胺](PEG-PDHA)，并以此为基础构建了输送化疗药紫杉醇(PTX)及Twist siRNA(siTwi)和SnailsiRNA(siSna)的长循环和酸敏感共输送纳米载药系统(PPSTs)，初步评价了其抗乳腺癌转移的效果;并在此基础上，设计、制备了基于PEI-PDHA和聚乙二醇-多肽-聚[（1，4-丁二醇）二丙烯酰酯-β-5-羟基戊胺](PEG-p-PDHA)的共输送PTX和siTwi的酶敏感靶向及酸敏感释药的双敏感纳米输送系统(PEPTs)，初步评价了其抗乳腺癌生长和肺转移的潜在应用价值。　　首先利用1，4-加成反应将PDHA与PEI或PEG耦联形成两个全新的两亲共聚物PEI-PDHA及PEG-PDHA，通过1HNMR确定了其结构，并通过GPC测量出PEI-PDHA及PEG-PDHA的分子量分别为6004 Da和10032 Da，与理论值基本相符。在此基础上，将PEI-PDHA和PEG-PDHA按摩尔量1∶1制备了共输送PTX、siSna和siTwi的纳米粒PPSTs。PPSTs粒子圆整均一，表面覆盖PEG的水化层，强度平均粒径78nm，载药量2.05％，包封率92.79％，在10％-40％的FBS中有良好的分散性，并表现出了酸敏感释放药物和RNA的特性。将PPSTs用于高转移性乳腺癌4T1细胞研究中，对摄取行为、蛋白敲除效率、细胞毒性及抗肿瘤细胞迁移和侵袭能力等进行考察，发现PPSTs能够有效地敲除Snail和Twist蛋白，有效地输送PTX和siRNA到其作用部位——细胞质中，促进4T1细胞的凋亡，抑制4T1细胞的增殖;PPSTs能够协同siSna和siTwi的作用，通过对Vimentin、E-cadherin、MMP-9及uPA的调节而达到对4T1细胞的迁移和侵袭的抑制。在构建裸鼠原位荷4T1肿瘤转移模型基础上，初步考察了PPSTs的体内分布和抗肿瘤转移效果，实验结果显示，PPSTs显著增加了药物和基因在肿瘤组织的蓄积和滞留，并具有较好的抑制肿瘤生长、抗肿瘤转移效果及低的毒副作用。与生理盐水组相比，PPSTs的肿瘤抑制率和肺转移抑制率分别达到了76.5％和96.5％，且几乎完全抑制了肿瘤细胞中促转移蛋白Snail和Twist的表达。　　为了增强纳米粒在肿瘤组织的富集和肿瘤细胞对纳米粒的摄取，本文通过1，4-加成和酰化反应将PEG和PDHA以对MMPs敏感的多肽连接，合成了一种酶敏感性聚合物PEG-p-PDHA，GPC测定其分子量为10668 Da。基于PEG-p-PDHA和PEI-PDHA构建了共输送PTX和siTwi的酶敏感靶向、酸敏感药物释放的双敏感纳米载药系统PEPTs，PEPTs圆整均一，表面覆盖PEG水化层，强度平均粒径84 nm，Zeta电位26 mV。PEPTs显示了MMPs敏感特性，经过活性MMP-9处理后，PEPTs表面的PEG水化层脱落，粒径变小，Zeta电位变大，在4T1细胞中的摄取量和细胞毒性显著提高。体内研究结果显示，与对MMPs不敏感的PPTs(PEG-PDHA/PEI-PDHA/PTX/siTwi)比较，PEPTs能够更强地促进药物和基因在肿瘤的蓄积，并通过增加肿瘤细胞的凋亡和调节转移相关蛋白的表达，更好地抑制肿瘤的生长和转移，与PPTs组相比，PEPTs组的瘤体积和肺转移抑制率分别提高了39.4％和36.5％，且未产生明显的毒副作用。　　以上研究结果表明，基于PEI-PDHA和PEG-p-PDHA的肿瘤微环境响应性纳米载药系统有望实现高效、安全的抗肿瘤转移效果，尤其在抑制乳腺癌肺转移方面有明显的潜在应用价值。