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目的:观察经立体定向放射外科技术(旋转式伽玛刀)治疗后常规脱水治疗无效的继发性顽固性肿瘤周围脑水肿(PTBE)的组织结构及相关分子变化,观察了促肾上腺皮质激素(ACTH)对伽玛刀治疗术后常规脱水治疗无效的顽固性PTBE患者的治疗作用;同时,初步探索伽玛刀治疗术后继发性顽固性PTBE形成机制。方法:收集浙江省人民医院神经外科和伽玛刀治疗中心收治的79例接受伽玛刀治疗后发生继发性PTBE且常规脱水治疗无效的脑肿瘤患者的临床资料,并对其中在接受伽玛刀治疗前曾行肿瘤部分切除术、PTBE治疗过程中出现明显的脱水药物依赖现象,或停药后短期内即出现严重PTBE,或无法耐受长期静脉注射治疗而进行二次开颅手术的16例患者的组织学标本,进行详细的组织学和分子生物学对比研究。HE染色观察接受二次手术的顽固性PTBE患者伽玛刀术前与术后组织病理学变化,透射电镜观察顽固性PTBE患者肿瘤组织及血管超微结构变化,免疫组化法观察顽固性PTBE患者伽玛刀术前与术后肿瘤组织增殖细胞核抗原(PCNA)、血管内皮生长因子(VEGF)及水通道蛋白(AQP)表达,分析上述分子与继发性顽固性PTBE发生的相关性,结合组织结构变化初步探讨伽玛刀治疗术后继发性顽固性PTBE形成机制。观察ACTH对伽玛刀术后发生继发性顽固性PTBE的治疗作用,比较ACTH与地塞米松(DXM)、甲基泼尼松龙(MPD)等临床一线治疗药物对继发性顽固性PTBE患者水肿指数(PTBE-EI)影响的差异,同时检测ACTH治疗对患者血液生化指标的影响,初步评价ACTH作为伽玛刀治疗术后继发性顽固性PTBE治疗替代药物的潜力。结果:1.HE染色光镜下检查发现,伽玛刀治疗术后继发性顽固性PTBE患者中转移性脑肿瘤的病灶明显坏死并伴有炎性细胞浸润,脑膜瘤主要表现为肿瘤间质显著增生;星形细胞瘤的病理变化呈多样性,可见肿瘤坏死、间质增生和囊性病变,血管壁纤维样坏死变性,偶可见血管内血栓形成;海绵状血管瘤均表现为部分管腔闭塞、微小血栓形成和毛细血管增生,偶可见少量瘤内出血。2.透射电镜检查结果表明伽玛刀治疗术后继发性顽固性PTBE患者的肿瘤血管内皮细胞大多变扁平、皱缩,窗孔明显,胞质内吞噬小体数量增多,部分内皮细胞间连接处缝隙增大,偶可见连接中断,部分肿瘤新生血管内皮细胞呈类圆形,胞体内可见数量不等的棒状小体,细胞排列杂乱。3.免疫组化检测表明:16例伽玛刀治疗术后继发性顽固性PTBE患者伽玛刀治疗前PCNA染色阳性13例,其中11例PCNA-PI≥1%,2例PCNA-PI＜1%,其余阴性;伽玛刀治疗后PCNA染色阳性11例,其中4例PCNA-PI≥1%,7例PCNA-PI＜1%,其余阴性;卡方检验结果表明伽玛刀治疗前后PCNA表达无显著差异。16例伽玛刀治疗术后继发性顽固性PTBE患者伽玛刀治疗前VEGF染色阳性9例,其中4例呈低水平的阳性表达,其余阴性;伽玛刀治疗后VEGF染色5例阳性细胞数≥5%,但呈低水平的阳性表达,其余阴性;卡方检验结果表明伽玛刀治疗前后VEGF表达无显著差异。6例星形细胞瘤伽玛刀治疗术后继发性顽固性PTBE患者伽玛刀治疗前AQP-1、AQP-4和AQP-9的表达分别为5.66±0.78,3.89±0.43和1.32±0.20,伽玛刀治疗后分别为4.99±0.57,4.01±0.57和1.66±0.31;伽玛刀治疗前后AQP-1、AQP-4和AQP-9表达无显著差异(P＞0.05,t-test)。4.79例接受伽玛刀治疗后发生继发性PTBE且常规脱水治疗无效的脑肿瘤患者中,39例接受DXM治疗:治疗前PTBE-EI为3.3～4.9(3.17±1.39),治疗后头痛等症状有明显改善,但PTBE-EI增高至5.1～9.8(7.16±1.91)。DXM治疗前后PTBE-EI有显著差异(P＜0.01,t-test),其原因可能与肿瘤病灶伽玛刀治疗后病灶缩小、相应时间放射性脑水肿的出现以及因药物副作用而停药,或减小药物剂量等因素有关。31例(包括14例DXM治疗后停药发生严重PTBE患者)接受MPD治疗:治疗前PTBE-EI为3.8～7.4(5.26±1.93),治疗后降至2.7～5.1(3.88±1.56),MPD治疗前后PTBE-EI有显著差异(P＜0.05,t-test)。但停药两周后又升高至4.1～8.2(6.24±1.76)。46例(包括治疗停药后再次出现严重PTBE的17例DXM患者和6例MPD患者)接受ACTH治疗:治疗前PTBE-EI为4.7～9.6(7.01±1.83),治疗后一月为1.1～2.9(2.07±0.62),治疗前后的PTBE-EI有显著差异(P＜0.05,t-test),三月后可能因病灶缩小PTBE-EI略有升高,为1.7～3.2(2.23±0.90),与治疗前相比仍有显著差异(P＜0.05,t-test)。三组疗效比较:DXM组有效率为20.5%(8/39),分别有14例和17例患者在完全停药后1个月内再次出现严重脑水肿反应而接受MPD和ACTH治疗。MPD组有效率为61.3%(19/31),但12例患者完全停药后再次出现严重脑水肿反应时间较短,仅约2周。ACTH组有效率与MPD组近似,为67.4%(31/46),其中22例(47.8%)患者因病灶基本消失、局部软化灶形成或因水肿基本消退,而无法测算PTBE-EI;9例(19.6%)患者因停药后再次出现严重PTBE给予原剂量ACTH治疗无法耐受进行开颅病灶切除手术;15例(32.6%)出现严重头痛等症状给予ACHT治疗1～2个月后,逐渐减量至临床上症状缓解,或影像学检查脑水肿基本消退后停药。卡方检验结果表明,ACTH疗效强于DXM,差异具有显著性(P＜0.01);ACTH疗效与MPD无显著性差异(P＞0.05)。结论:1.伽玛刀术后继发性顽固性PTBE组织病理变化包括:与立体定向放射外科技术直接相关的血管壁纤维样坏死变性、血栓形成以及肿瘤间质和微小血管增生,导致局部微循环紊乱和受阻;血脑屏障本身的形态结构和功能受损,导致肿瘤病灶及其内皮细胞的基质(基底膜)与血液成分(包括一些血管活性物质)以及浸润的炎性细胞产生直接接触,从而进一步加剧PTBE,这可能是伽玛刀治疗术后继发性顽固性PTBE的形成机制之一。2.伽玛刀治疗术后继发性顽固性PTBE组织PCNA、VEGF、AQP-1、AQP-4以及AQP-9的表达与伽玛刀治疗术前无显著性差异,提示伽玛刀治疗术后继发性顽固性PTBE有其特有的形成机制,与上述分子表达相关性甚小,不同于一般肿瘤源性脑水肿的形成机制。3.ACTH可迅速降低患者的PTBE-EI,疗效显著,并且治疗剂量的外源性ACTH对垂体日常内源性ACTH的分泌及其生理作用,并无太大的干扰和影响,提示可作为治疗伽玛刀治疗术后继发性顽固性PTBE的替代药物。