视黄醇结合蛋白4(RBP4)是视黄醇（维生素A）在血液中的运载蛋白，主要由肝脏(80％)和脂肪组织(20％)分泌。有研究报道在小鼠体内脂肪分泌的RBP4与胰岛素抵抗呈正相关，然而并不是所有的临床调查结果都支持这一结论。这一矛盾的现象表明人们对RBP4与胰岛素抵抗之间关系的理解还非常有限，关于RBP4在代谢中作用的研究迫在眉睫。尽管肝脏是糖代谢的主要器官，也是RBP4最主要的来源器官，但肝脏中RBP4在调节胰岛素敏感性中的作用及机制尚未被研究过。　　在本论文中，通过酵母双杂交技术发现了RBP4能与分子生物钟负反馈调节环中关键蛋白CRY1相互结合，而CRY1已证实能够阻断胰高血糖素介导的细胞内cAMP浓度增长及PKA介导的CREB磷酸化，从而抑制肝糖异生基因的表达。利用细胞内降解实验和核质分离实验我们发现RBP4能通过影响泛素化降解途径促进细胞质中CRY1的降解，从而抑制肝糖异生信号通路。在小鼠中，通过RNAi腺病毒抑制肝脏RBP4的表达，发现肝脏中分子生物钟相关基因的表达由于RBP4的基因沉默而受到影响，并且这一影响是不依赖于视黄醇的。此外，利用腺病毒及腺相关病毒等工具，我们发现RBP4基因沉默能节律性的提高小鼠的胰岛素敏感性，表现为在白天时RBP4的基因沉默能显著提高小鼠的胰岛素敏感性，而在夜晚肝糖异生信号通路被进食行为所抑制时，RBP4沉默对小鼠胰岛素敏感性没有影响。综上所述，发现了肝脏RBP4在胰岛素敏感性中的节律性调节作用，并且揭示了CRY1参与RBP4对糖代谢调节的关键机制。这一研究对为流行病学调查中的矛盾结果提供了新的解释，并为预防和治疗二型糖尿病提供了新的策略。