D-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的合成及工艺研究

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D-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯简称“D-乙酯”,是合成兽药氟苯尼考的重要中间体,具有较高的经济价值。本文以D-乙酯的工业化合成为研究目标,对现有的合成路线进行分析,设计了一条新的合成路线,并对合成工艺进行了优化,以满足工业化生产需求。新的合成路线以对甲砜基苯甲酸2为原料,经SOCl2的氯化作用,得到酰氯化合物对甲砜基苯甲酰氯3,反应收率可达99%以上;针对关键中间体4-甲砜基苯甲酰乙酸乙酯6的合成,设计了三种合成路线,并对三种反应路线进行了分析对比,确定了以化合物3和乙酰乙酸乙酯为原料,CaO为螯合剂,乙醇为裂解剂的一步合成法,反应收率可达95%,纯度为97%。合成化合物6的过程中,提出了以氯化胆碱/氯化锌体系的DES为催化剂,进行β-二羰基化合物α-酰基化反应的新方法,反应更加绿色、高效。再以化合物6和亚硝酸钠为原料,醋酸为溶剂,进行肟化反应,以95%的收率合成了2-肟基-2-(4-(甲基磺酰基)苯甲酰基)乙酸乙酯7,纯度在98%以上;接着化合物7在氢气作用下,以雷尼镍为催化剂,于0.5MPa反应2h,进行还原反应,得到了手性化合物对甲砜基苯丝氨酸乙酯8,反应收率在76%以上,纯度为94%。接着以D-酒石酸为拆分试剂,对赤式外消旋体化合物8进行了化学拆分,成功获得了(2S,3S)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯9和(2R,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(4-甲磺酰基苯基)丙酸乙酯10,以化合物10计算产物的收率为48%,纯度可达98%(ee值>98%);然后以5-硝基水杨醛为催化剂,对化合物10进行消旋,经D-酒石酸的诱导结晶作用获得D-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯1,产物的收率为93%,纯度大于98%(ee值>98%)。最后用HPLC、LC-MS、1H NMR对上述化合物进行了分析和表征。
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