【摘 要】
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背景:急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia,AML）是一类起源于造血干细胞（hematopoietic stem cells,HSCs）的高度异质性的恶性血液系统疾病,以髓系细胞分化障碍、凋亡受阻和增殖失控为特点,是成人急性白血病中最常见的类型,其复发与耐药始终是影响其预后的主要障碍,而AML的复发与耐药与骨髓微环境息息相关。前期研究发现发现残留于骨髓微环境中的AML细胞
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背景:急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia,AML）是一类起源于造血干细胞（hematopoietic stem cells,HSCs）的高度异质性的恶性血液系统疾病,以髓系细胞分化障碍、凋亡受阻和增殖失控为特点,是成人急性白血病中最常见的类型,其复发与耐药始终是影响其预后的主要障碍,而AML的复发与耐药与骨髓微环境息息相关。前期研究发现发现残留于骨髓微环境中的AML细胞存在PI3K/AKT、JAK/STAT3、MEK/ERK等信号通路的异常激活,且这一异常参与了微环境诱导的药物抵抗;另一方面发现,与正常供者相比,未经治疗及复发/难治的AML患者分泌的IL-6水平较多,且AML细胞与人骨髓基质细胞HS-5共培养之后更加明显地提高了IL-6的表达水平。目的:研究托珠单抗（tocilizumab,TCZ）通过阻断IL-6介导的JAK-STAT3信号通路在逆转微环境所诱导AML细胞药物抵抗中发挥的作用。方法:1.利用生物信息学技术探究IL-6在微环境所诱导AML细胞药物抵抗中所发挥的作用;2.将AML细胞株（U937、HL-60）与人骨髓基质细胞株（HS-5）共培养体外模拟白血病细胞在骨髓微环境中生存;3.构建IL-6基因敲低的HS-5细胞株;4.CCK-8法与Annexin V-APC/7-AAD双染法检测HS-5细胞IL-6基因敲除前后、托珠单抗作用前后粘附共培养AML细胞对常见化疗药物阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）、柔红霉素（daunorubicin,DNR）和高三尖杉酯碱（homoharringtonine,HHT）的药物抵抗性的改变;5.Western Blot法检测共培养前后及托珠单抗作用后IL-6-JAK-STAT3信号通路的改变;6.构建人AML小鼠皮下荷瘤模型,体内探讨TCZ协助Ara-C杀伤白血病细胞的作用机制。结果:1.生物信息学所分析的结果提示,预后不良的FLT3-ITD基因突变的AML患者中的差异表达基因的KEGG富集于IL-6信号通路、癌症通路,并且IL-6与FLT3-ITD基因突变的AML患者中的差异表达基因存在着潜在的互相作用。2.单独给药的TCZ对粘附共培养前后的AML细胞无明显抑制作用;粘附共培养后原癌基因信号传导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3,STAT3）升高,且随着时间延长逐渐增加。3.粘附共培养可显著降低AML细胞株（U937、HL-60）对Ara-C、DNR和HHT的化疗敏感性,而TCZ协助作用后可逆转骨髓微环境所诱导药物抵抗,并且抑制粘附共培养后AML细胞内升高的STAT3,与其磷酸化蛋白p-STAT3,以及PI3K、ERK信号通路中的重要磷酸化蛋白p-AKT、p-ERK 1/2;4.与敲低IL-6的人骨髓基质细胞HS-5进行黏附共培养,可减少骨髓基质细胞诱导的AML细胞药物抵抗;5.小鼠体内研究表明,TCZ可协同Ara-C清除体内HL-60白血病细胞,并显著抑制荷瘤小鼠瘤体体积的增长;通过免疫组化法检测到,IL-6-JAK-STAT3轴关键蛋白分子STAT3、p-STAT3、p-AKT以及p-ERK 1/2在TCZ作用下表达减弱。结论:IL-6-JAK-STAT3轴参与TCZ协助Ara-C杀伤AML细胞,抑制该轴的激活有利于增强AML细胞的化疗敏感性。
其他文献
目的:通过单中心资料,探讨腹腔镜右半结肠癌淋巴结清扫范围及其转移规律,并分析腹腔镜与开放手术D3淋巴结清扫手术安全性及并发症。方法:采用回顾性横断面研究方法收集2014年1月至2019年1月福建医科大学附属第二医院胃肠外科收治130例行腹腔镜右半结肠癌根治术及80例行开放右半结肠癌根治术患者的临床病理资料,所有患者均行D3根治术。观察指标:（1）肿瘤部位与淋巴结转移关系;（2）T分期与淋巴结转移关
研究背景:胶质瘤是最为常见的中枢神经系统肿瘤,其中约半数患者为胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme,GBM）,约占成人恶性肿瘤总数的2%,即使经过手术、放疗、化疗等措施,患者的中位生存时间也仅在12～15个月左右[1.2],并常伴随着如认知障碍、癫痫等症状,极大的降低了患者的生存质量,是最为致命的成人恶性肿瘤之一,因此新的治疗方式及治疗药物的研究仍为当下热点。沙利度胺（Th
前言肾上腺脑白质营养不良（Adrenoleukodystrophy,ALD）是一种罕见的过氧化物酶体病,致病基因为位于X染色体上的ABCD1基因,呈X连锁隐性遗传,其致病突变可导致血浆及组织中极长链脂肪酸（very long-chain fatty acids,VLCFA）的异常堆积,尤其是脑、脊髓、肾上腺及睾丸。临床表型上,ALD具有明显的异质性,其亚型包括脑型ALD、肾上腺脊髓神经病（Adre
目的:研究胃癌细胞来源外泌体（Exosome,Exo）对肝星状细胞（Hepatic stellate cells,HSCs）表型转化的影响,探讨肝星状细胞活化对胃癌细胞恶性生物学行为的作用及其分子机制。方法:1.采用聚合物沉淀结合超滤法提取纯化胃癌细胞AGS分泌的外泌体,通过蛋白免疫印迹（Western blot,WB）检测标志蛋白,透射电镜（Transmission electron micro
目的:颈椎前路椎间盘切除融合术（ACDF）与后路单开门椎管扩大成形术（LAMP）均是临床上治疗多节段颈椎病的常用术式,但临床决策上术式的选择仍有争议,本文旨在通过对ACDF与LAMP的安全性、有效性及矢状位平衡的比较,分析两种术式在治疗多节段颈椎病中疗效的差异性,并对颈椎术后预后影响因素进行分析,为临床工作提供决策依据。方法:回顾性分析了2015年1月至2020年6月行ACDF或LAMP共73例多
目的:恶性肿瘤患者外周血免疫细胞计数的变化与肿瘤局部及全身免疫反应密切相关。本研究旨在探讨基线水平外周血免疫细胞对局部进展期直肠癌患者（locally advanced rectal carcinoma,LARC）新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy,n CRT）结局的影响。材料和方法:回顾性收集及分析了在2010年7月至2016年10月间,福建医科大学附属协和
目的本研究旨在研究NDUFC1在促进胶质瘤恶性进展中的作用及其机制。方法本项研究由两部分组成。第一部分我们首先研究在人神经胶质瘤细胞中的NDUFC1表达水平以及NDUFC1对神经胶质瘤细胞的增殖、迁移和凋亡能力等生物学行为产生的影响。第二部分,运用凋亡蛋白抗体芯片和蛋白印迹实验探究NDUFC1对胶质瘤细胞功能影响的机制。为了确定NDUFC1表达在胶质瘤中是否发生改变,我们首先通过对177个病理证实
目的:回顾性分析首次接受二代冷冻球囊消融与Visitag模块AI（Ablation Index,消融指数）指导下量化射频消融的心房颤动患者的临床资料及术后随访情况,比较两种消融导管的疗效及安全性,并探索房颤消融术后晚期复发的危险因素。方法:连续入选2019年10月至2020年10月期间就诊于福建医科大学附属协和医院首次接受导管消融治疗的症状性心房颤动患者共248例,其中术后失访18例,实际共纳入2
研究目的:通过此项Meta研究,评价对肝内胆管细胞癌进行淋巴结清扫是否能提高预后生存率,并探讨预后相关危险因素。研究方法:计算机检索2010年1月1日至2020年9月1日期间Pubmed,Em Base,Web of Science,万方数据,中国知网,数据库收录的文献。文献要求为将肝内胆管细胞癌手术治疗分为LND（+）及LND（-）两组,并比较两组结果对预后影响的区别。文献纳入由两名研究者独立筛
目的:由于脊髓星形细胞瘤罕见,对这类疾病的治疗经验有限。本研究旨在探讨影响脊髓星形细胞瘤的临床及预后影响因素。方法:回顾性分析2013年1月至2020年1月就诊福建医科大学附属协和医院神经外科的27例脊髓星形细胞瘤患者的临床病理资料,比较了高低级别脊髓星形细胞瘤患者的术前状态、围手术期结果、病理结果以及远期预后。结果:（1）低级别组与高级别组脊髓星形细胞瘤在年龄、性别、肿瘤位置、术前术后McCor