肾脏具有排泄体内代谢废物，维持机体内环境稳定的功能。泌尿系梗阻发生后，因尿液不断产生使肾盂内压力增高，而后导致肾小球及肾小管压力升高，影响肾脏功能，如GFR下降，肾小管损伤，出现低渗性多尿现象，肾盂内压力升高可造成肾脏缺血，从而导致肾纤维化及肾实质萎缩，早期解除梗阻，肾功能基本可以恢复，但恢复缓慢。肾间质纤维化是各种原因所致肾脏疾病进展至终末期肾病(end-stage renal disease ESRD)的共同病变过程。其发病机制主要为小管上皮细胞转分化，肾小管萎缩，成纤维细胞激活，细胞外基质过量积聚等。因此，早期阻断间质纤维化的进展对肾功能的恢复具有重要作用。　　 雷帕霉素(rapamycin)是从放线菌培养液中分离出来的一种大环内脂类抗生素，现已作为一种免疫抑制剂广泛应用于各种器官移植领域。雷帕霉素在体内的作用靶点为mTOR(mammalian target of rapamycin)，mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它是一种重要的信号传导分子，参与细胞的生长增殖、能量代谢的调节、蛋白质等的合成，雷帕霉素通过与mTOR结合，通过阻断mTOR活性发挥免疫抑制作用。此外，它还能抑制平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞等增殖，从而改善肾脏微循环减轻肾组织损伤。有研究发现，雷帕霉素可以显著缓解膜性肾病大鼠模型的小管间质炎症及纤维化，可以有效抑制TGF-β1等的表达。　　 本研究通过双侧输尿管梗阻再通模型，动态观察雷帕霉素对梗阻再通肾脏的肾功能恢复的影响，观察雷帕霉素对大鼠肾脏组织TGF-β1、α-SMA、KIM-1及IL-18等相关因子表达的影响来探讨雷帕霉素对泌尿系梗阻肾脏的保护作用。　　 第一部分、雷帕霉素对双侧输尿管梗阻再通大鼠肾脏功能的影响　　 材料与方法:　　 1.动物模型制备与分组给药48只雄性健康SD大鼠，随机均分为假手术组、BUO组和雷帕霉素治疗组，每组16只。BUO组、雷帕霉素组两组大鼠制作BUOR模型:以显微止血夹夹闭双侧输尿管，术后24h取出双侧显微止血夹，解除输尿管梗阻。假手术组仅游离双侧输尿管后缝合皮肤。雷帕霉素组于术前1d至处死当天每天予以雷帕霉素口服液（2mg.kg-1.d-1）灌胃。假手术组及BUO组用等体积生理盐水灌胃。　　 2.标本提取与保存假手术组、BUO组、雷帕霉素组分别于术后第4、7天各处死8只，于处死前一天将大鼠置于代谢笼中（禁食不禁水）收集24h尿液，测得24h尿量以及尿比重，静脉取血全自动生化分析仪检测血肌酐、尿素氮以及血电解质。留取两侧肾脏，横切为两部分，一部分置于4％多聚甲醛固定，用于石蜡切片制作，另一部分组织经液氮速冻后保存于-80°冰箱。　　 结果:　　 1.各组大鼠24h尿液检测结果术后第4天及第7天，与假手术组相比，BUO组及雷帕霉素组大鼠尿量明显增多，尿比重下降，与BUO组相比，雷帕霉素组尿量相对减少，尿比重高于BUO组，统计学显示差异具有统计学意义(P＜0.05）;与术后第4天相比，术后第7天各组尿量减少，尿比重升高，统计学显示差异具有统计学意义(P＜0.05）。　　 2.各组大鼠肾功能、血电解质的比较术后第4天及第7天，雷帕霉素组血清钠均高于同时间点BUO组，低于假手术组，统计学显示无显著性差异（P＞0.05），BUO组大鼠血清钾、血肌酐及尿素氮升高显著，雷帕霉素组血清钾、血肌酐及尿素氮低于BUO组，但高于假手术组，统计学显示差异具有统计学意义(P＜0.05）。　　 结论:　　 雷帕霉素可减轻泌尿系梗阻解除后的水电解质代谢紊乱，加速肾功能的恢复，对梗阻肾脏具保护作用。　　 第二部分、雷帕霉素对双侧输尿管梗阻再通大鼠肾组织TGF-β1、α-SMA表达的影响　　 材料与方法:　　 1.动物模型制备与分组给药同第一部分。　　 2.免疫组织化学法检测TGF-β1及α-SMA蛋白的表达3.蛋白质印迹（Western Blotting）测定TGF-β1及α-SMA蛋白表达。　　 结果:　　 1.各组大鼠肾组织TGF-β1及α-SMA蛋白的免疫组织化学分析　　 1.1 各组大鼠肾组织TGF-β1及α-SMA蛋白的表达及分布在假手术组，TGF-β1在肾间质以及肾小管上皮细胞仅有少量表达，各时间点表达一致，α-SMA在各时间点肾间质和肾小管上皮细胞未见表达;与假手术组相比，BUO组、雷帕霉素组可见TGF-β1、α-SMA在肾小管上皮细胞及肾间质表达明显增加，BUO组二者表达增加较雷帕霉素组更为显著。　　 1.2 各组大鼠肾组织TGF-β1及α-SMA蛋白的免疫组织化学半定量分析BUO组术后第4天，TGF-β1、α-SMA蛋白表达均显著高于假手术组（P＜0.05），术后第7天BUO组二者的表达相对减少，但仍高于假手术组(P＜0.05)。雷帕霉素组术后第4、7天TGF-β1、α-SMA的表达均低于同时间点的BUO组(P＜0.05)，但仍高于假手术组(P＜0.05)。　　 2.TGF-β1及α-SMA蛋白表达的Western Blotting定量测定蛋白表达行western blotting定量分析显示，BUO组术后第4天，TGF-β1、α-SMA、蛋白表达均高于假手术组(P＜0.05)，第7天BUO组二者的表达较第4天相对减少，但仍高于假手术组(P＜0.05)。雷帕霉素组TGF-β1、α-SMA的表达均低于同时间点的BUO组(P＜0.05)，但高于假手术组(P＜0.05)。　　 结论:在双侧输尿管梗阻再通大鼠模型中，雷帕霉素可以下调TGF-β1及α-SMA蛋白表达，减轻肾脏纤维化，有利于肾功能的恢复。　　 第三部分、雷帕霉素对双侧输尿管梗阻再通大鼠肾组织KIM-1、IL-18表达的影响　　 材料与方法:　　 1.动物模型制备及分组给药同第一部分。　　 2.免疫组织化学法检测KIM-1、IL-18蛋白的表达。　　 3.Western Blotting检测KIM-1、IL-18蛋白的表达。　　 结果:　　 1.各组大鼠肾组织KIM-1、IL-18蛋白的免疫组织化学分析　　 1.1 各组大鼠肾组织KIM-1、IL-18蛋白的表达及分布在假手术组，各时间点IL-18在肾间质和肾小管上皮细胞有少量表达，肾近曲小管可见KIM-1极少量表达。与假手术组相比，BUO组、雷帕霉素组可见KIM-1、IL-18表达增加，BUO增加更为显著，与第4天相比较，BUO组、雷帕霉素组在第7天KIM-1、IL-18的表达相对减少。　　 1.2 各组大鼠肾组织KIM-1、IL-18蛋白的免疫组织化学半定量分析BUO组术后第4天， KIM-1及IL-18蛋白表达均显著高于假手术组(P＜0.05)，术后第7天BUO组的表达相对减少，但仍高于假手术组(P＜0.05)。雷帕霉素组术后第4、7天KIM-1及IL-18的表达均低于同时间点的BUO组(P＜0.05)，但高于假手术组（P＜0.05）。　　 2.KIM-1及IL-18蛋白表达的Western Blotingt定量测定蛋白表达行western blotting定量分析显示，BUO组术后第4天，KIM-1及IL-18蛋白表达均高于假手术组(P＜0.05)，第7天BUO组二者的表达相对减少，但仍高于假手术组(P＜0.05)。雷帕霉素组术后第4、7天KIM-1及IL-18的表达均低于同时间点的BUO组(P＜0.05)，但高于假手术组(P＜0.05)。　　 结论:雷帕霉素可下调KIM-1、IL-18在肾小管的表达，有利于减轻肾小管的损伤，从而减轻泌尿系梗阻解除后的水电解质代谢紊乱，保护梗阻肾功能。