蛋白质分子在细胞活动和生命过程中扮演着非常重要的角色,它通过与配体的相互作用和识别来发挥生物功能。因此,蛋白质受体与配体的相互作用研究,对于生物调控机制的理解以及细胞结构和功能的认识具有重要的意义,并为新药靶点的发现和药物设计提供理论基础。 本论文以HIV-1整合酶与病毒DNA为研究对象,用分子模拟方法研究它们可能的结合区域,为寻找具有更好活性的抗艾滋病药物提供帮助。论文主要包括以下三个方面的工作：(1)对接程序DOT的并行化；(2)用分子对接方法研究不同金属离子对HIV-1整合酶四聚体与病毒DNA相互作用的影响；(3)将八个不同长度片段病毒DNA与整合酶四聚体进行了对接,结果表明整合酶四聚体有三个明显的DNA结合区域,另外,将整合酶二聚体与这些DNA片段进行对接,并分析了二聚体与四聚体在功能上的区别。 蛋白质-DNA相互作用研究是21世纪生命科学的前沿和热点,分子对接方法是研究这一课题有效的计算机模拟手段。蛋白质-DNA分子对接包括几个重要步骤：搜索受体与配体分子间的结合模式,过滤对接结构以排除不合理的结合模式,以及用精细的打分函数评价、排序对接模式等。分子对接程序DOT把移动的配体分子放入静止的受体分子的电势场中,进行系统的转动和平动,尽力尝试六个自由度,从而提供全空间的构象搜索采样,它只计算静电相互作用能和范德华相互作用项。通过基于MPI的并行编程设计,对DOT程序进行并行化计算,极大的缩短了对接计算所需的时间。 HIV-1整合酶是HIV-1病毒复制过程中非常关键的一种酶,它负责将病毒cDNA整合到宿主染色体上。X-ray和NMR实验已经给出了HIV-1整合酶三个结构域的结构,但目前,完整结构的HIV-1整合酶还没有解析出来,更不用说与DNA的复合物结构。因此,整合酶四聚体与病毒DNA相互作用在原子水平上的位点结构信息,以及对整合酶四聚体-DNA复合物结合模式的合理预测,对于理解整合酶的催化机理,进而进行基于结构的整合酶抑制剂设计具有重要的意义。本论文用分子模拟方法研究HIV-1整合酶与病毒DNA的相互作用,结果发现AB和CD两个二聚体的类似物在结构上是不同的；金属离子对于DNA在整合酶上的对接位置有重要的影响。 HIV-1整合酶四聚体与不同长度片段DNA的对接结果表明,HIV-1整合酶四聚体有三个明显的DNA结合区域,结合生物学实验信息,可以确定其中一个为宿主DNA的非特异性结合区域,而另两个为病毒DNA的特异性结合区域。另外,HIV-1整合酶二聚体与DNA的对接结果,表明了二聚体与四聚体在功能的有一定的区别。这些发现对抗艾滋病药物分子设计以及阐明整合酶的整合机理提供一个更加明确的结构基础。