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乳腺癌(Breast cancer,BC)是威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤,中国每年的乳腺癌新发数量和死亡数量分别占全世界的12.2%和9.6%。形势虽很严峻,但其死亡率呈逐年下降的趋势,除早期诊断技术、手术治疗和放化疗水平提高外,新的靶向药物的治疗也显著延长了乳腺癌患者的生存期。近年来,随着细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)被证实是乳腺癌发展不可或缺的因素,以CDK4/6为靶点的抗乳腺癌药物逐渐在临床治疗上崭露头角。CDK4/6可通过磷酸化成视网膜母细胞瘤蛋白(Rb蛋白)来直接参与细胞周期的调控,而CDK4/6抑制剂可有效地阻止Rb蛋白的磷酸化,减少E2F转录因子的释放,使正处在分裂期的细胞停滞于G1期,阻断细胞周期的进行,从而达到抑制细胞增殖、抗肿瘤生长的目的。美国辉瑞制药有限公司(Pfizer)研发的Palbociclib是全球第一个上市的CDK4/6抑制剂类药物,其联合Letrozole或Fulvestrant成为治疗晚期或转移性乳腺癌的一或二线治疗药物。此外,Palbociclib还在套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、结直肠癌、肝细胞性肝癌、胰腺导管腺癌、生殖细胞肿瘤、尿路上皮癌、了宫内膜瘤、前列腺癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤等多种癌症上有不同阶段的临床研究。本课题鉴于Palbociclib在临床上发挥的效力,一方面对其合成路线进行研究,设计优化合成路线,使之更适合工业化生产,同时设计并制备专利保护之外的8个Palbociclib有机盐,并对其溶解度及体外稳定性进行了评价;另一方面设计并合成了 15个Palbociclib的衍生物,以Palbocilib为阳性对照药对目标化合物进行初步的生物学活性测定。合成的Palbociclib有机盐及衍生物的结构均经过了高分辨质谱、核磁共振氢谱及核磁共振碳谱的确证。对已报道的Palbociclib合成路线一,通过改变Horner-Wadsworth-Emmons反应的加料顺序,使反应时间由60小时缩短到12小时;在合成路线二中,在醋酸钯催化的Heck反应中加入三苯基膦,不仅提高了反应产率,还省去了柱层析的操作。在制备的Palbociclib有机盐中,L-苹果酸盐(化合物34)和L-焦谷氨酸盐(化合物31)具有较好的水溶性,且有机盐在人工胃液及人工肠液中有良好的稳定性。合成的Palbociclib衍生物对CDK4/6有一定的抑制活性,多个目标化合物对乳腺癌细胞(MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-468)、白血病细胞(KG-1、K562)、结肠癌细胞(HT-29)及非小细胞肺癌细胞(A549)的抗增殖效力优于阳性对照药Palbociclib。整体而言,目标化合物41d和41o的抗肿瘤细胞增殖活性最好,且KG-1细胞对目标化合物最敏感。鉴于此,本课题以CDK4/6抑制剂Palbociclib为先导物进行的结构衍生化,对选择性细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CKI)的设计合成及抗乳腺癌药物的发现具有积极的指导作用。