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结直肠癌是我国甚至全球范围内最常见的肿瘤之一，也是肿瘤相关死亡的主要原因之一。及时而有效的诊断是降低结直肠癌死亡率的重要措施。除了临床上常规的诊断及治疗方法外，人们也在不断致力于新型肿瘤标志物的研究，以进一步明确结直肠癌发生发展的机制。排斥导向分子(RGM)家族成员RGMb，又名Dragon，作为骨形态发生蛋白(Bone morphogenetic protein，BMP)通路的辅助受体，不但承载着胚胎发生、神经修复和肾脏正常生理功能，还与各种上皮来源肿瘤的发生发展密切相关。然而，RGMb/Dragon在结直肠癌发生发展中的作用及其机制尚未明确。 本课题首先对比了正常小鼠结直肠、小肠、胃部、肝脏、脾脏及肾脏中RGMb/Dragon的表达量。RGMb/Dragon在小鼠的肾脏和小肠组织中的表达量相对较高，而在小鼠结直肠组织中表达相对较低。在构建的炎症相关性结直肠癌(CAC)小鼠模型中，RGMb/Dragon在结直肠肿瘤组织中的表达量与正常结直肠组织相比显著上调。其次，在结直肠癌患者的手术标本中分别提取蛋白和RNA并检测了RGMb/Dragon的表达量，与正常组织相比，其在肿瘤组织中，尤其在进展期结直肠癌组织中的表达显著上调。再次，构建了过表达及干扰RGMb/Dragon的肠癌细胞和小鼠皮下移植瘤模型，并分别通过体内及体外实验证明RGMb/Dragon具有促进肠癌细胞增殖的作用，该效应主要通过调控Smad1/5/8和Erk1/2磷酸化实现。此外，配体沉默实验及小鼠中和抗体实验证明，RGMb/Dragon促进肠癌增殖作用还依赖于其配体BMP2/4的介导。 进展期结直肠癌面临诸多挑战，其中之一便是肿瘤对化疗药物产生耐药性。因此，本课题还进一步探讨RGMb/Dragon与结直肠癌对抗肿瘤药物奥沙利铂耐药之间关系的研究。体外实验表明，稳定表达RGMb/Dragon能够降低肠癌细胞对奥沙利铂的敏感性，提高肠癌细胞的生存率。通过构建奥沙利铂治疗皮下肠癌细胞移植瘤的小鼠模型证明，RGMb/Dragon诱导小鼠皮下肠癌移植瘤对奥沙利铂产生耐药。RGMb/Dragon削弱奥沙利铂介导的JNK和p38 MAPK激活，及Caspase-3和PARP的剪切，从而抑制奥沙利铂诱导的肠癌细胞凋亡。 综上，本课题研究结果揭示，排斥导向分子RGMb/Dragon是一种与肿瘤相关的新基因，它可以通过BMP通路促进结直肠癌进展，同时也是介导结直肠癌耐药的关键因子之一。RGMb/Dragon有望成为结直肠癌筛查诊断标志物及分子治疗的新靶点。