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目的：许多研究证明过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisomeproliferator-activated receptor-γ，PPARγ)激动剂罗格列酮可以改善阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)患者和动物模型中与此疾病相关的病理变化和学习记忆功能。但是在细胞水平，PPARγ激动剂对神经细胞损伤发挥有益保护作用的潜在作用机制还不是很清楚。此课题将揭示PPARγ激动剂罗格列酮对AGEs诱导神经细胞损伤模型的可能治疗作用；分析PPARγ激动剂保护AGEs诱导神经细胞损伤模型的机制及分子信号通路，为临床治疗阿尔茨海默病提供新的治疗靶点。 方法：不同浓度AGEs作用于人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)24小时后，检测AGEs对细胞生长的影响，筛选出1000ug/ml剂量的AGEs作用的神经细胞为损伤模型组；不同剂量PPARγ激动剂罗格列酮作用于损伤模型组，观察其对细胞生存率的保护作用，筛选出10uM剂量的罗格列酮干预的损伤神经细胞为保护剂组；PPARγ特异抑制剂GW9662(10uM)干预后作为抑制剂组；对照组为正常神经细胞。不同实验组分别用噻唑蓝(MTT)比色法检测神经细胞生存率；流式细胞仪检测细胞凋亡率；应用生物化学法检测超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)等抗氧化酶含量；应用二氯二氢荧光素-乙酰乙酸酯(2’，7’-Dichlorofluorescin diacetate，DCFH-DA)荧光探针检测细胞内活性氧(ROS)含量；应用ELISA法检测分泌性Aβ1-42水平；应用RT-PCR以及Western blot分别检测Bcl2，Bax，Caspase3，APP，BACE1，IDE等指标mRNA和蛋白表达水平。 结果：不同浓度AGEs(100-2000ug/ml)作用神经细胞24小时后，诱导细胞生存率从14％降低至25％。罗格列酮(0.1-10uM)可明显改善AGEs(1000ug/ml)所诱导的神经细胞生存率降低。罗格列酮(10uM)可明显改善AGEs(1000ug/ml)作用的神经细胞引起的SOD，CAT活性下调以及ROS产生。罗格列酮逆转AGEs诱导的神经细胞的Bcl2表达下调，Bax表达上调，以及Caspase3的表达。另外，罗格列酮明显减少AGEs诱导的Aβ分泌以及APP蛋白表达的上调。但是，罗格列酮并未影响BACE1(β-分泌酶)表达，而是诱导IDE(胰岛素降解酶)表达，从而促进Aβ降解。但是，罗格列酮对AGEs诱导神经细胞损伤的保护作用均可被PPARγ特异受体阻断剂GW9662(10uM)所拮抗，表明罗格列酮对AGEs诱导神经细胞损伤的保护机制是PPARγ受体激活参与调节。 结论：罗格列酮保护AGEs诱导的人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)损伤主要通过PPARγ激活而实现抗氧化应激，抗凋亡，以及抗炎症等作用。上述研究结果表明，PPARγ有望成为很有前景的分子水平的药理作用靶点；选择性PPARγ激动剂罗格列酮有望在AD治疗领域取得新进展；同时为糖尿病相关的散发性AD，提供又一有价值的治疗新策略。