人类免疫缺陷病毒（HIV-1）感染靶细胞起始于病毒的gp120与靶细胞的受体（CD4）和辅助受体（CXCR4或CCR5）相结合，病毒gp41随之发生一系列空间结构的改变。改变过程包括将gp41融合多肽插入靶细胞膜；C端七肽重复序列（CHR）和N端七肽重复序列（NHR）形成融合前过渡态。然后，过渡态很快转变为稳定的六聚体将病毒囊膜和靶细胞膜拉近并使之融合。以CHR为基础设计的多肽和小分子化合物，通过与gp41融合过渡态中NHR的相互作用来抑制HIV-1的感染。　　 T20是第一代来源于CHR的HIV-1膜融合抑制剂，但在治疗过程中，患者体内容易快速产生耐药毒株，使其临床应用受到了限制。第二代和第三代膜融合抑制剂，T1249和T1144，以及sifuvirtide也来源于CHR，它们的抗病毒活性有所提高。我们发现将T20与sifuvirtide联合使用，或将T20与T1249或T1144联合使用时具有非常好的协同作用。说明T20、T1249和T1144含有不同的功能区，在gp41上具有不同的作用靶点，一个多肽与NHR的结合促进了另一个多肽与NHR的结合。这些研究结果为治疗HIV-1/AIDS患者提供了新思路，即将T20和第二代或第三代联合使用，而不是取代T20，其治疗效果更好，并降低了药物的使用剂量。　　 在T20和T1144可以产生协同作用的研究基础上，我们又设计并用大肠杆菌表达了一个新的膜融合抑制剂TLT35，其由一个含有35个氨基酸残基的可自由活动的链将T20和T1144连接而成。TLT35在溶液中折叠成稳定的空间结构，体内体外均具有良好的稳定性，可与N多肽形成稳定的六聚体，可抑制HIV-1介导的细胞融合和各种HIV-1病毒株的感染，甚至包括T20和T1249的耐药毒株，抑制活性比T20和T1144都好。因此，TLT35非常有希望开发成新一代膜融合抑制剂用来预防或治疗HIV-1感染。