探索药物与血浆蛋白的结合特性,无论对指导临床用药和新药开发,还是探索生命体系的化学过程和生物物理过程都具有非常重要的意义。当药物吸收进入血液,药物在体内与血浆蛋白可产生不同程度的结合,结合型药物和游离型药物之间保持一种动态平衡关系。只有游离药物能容易地达到靶器官并发挥药理作用,而已与血浆蛋白结合的药物难以通过毛细血管壁,无药理活性。当游离药物进入组织或被清除后,部分结合药物又可从结合部位分离,补充游离药物。药物的这种与蛋白可逆性结合不仅影响其代谢动力学、作用强度与时间,而且与药物作用机制,药物相互作用关系密切,尤其对高蛋白结合率低内在清除率的药物影响更甚,因此,研究药物与血浆蛋白结合对药代动力学和药效学起着重要作用。 目前,临床上使用的手性药物几乎一半是消旋体,由于没有认识到手性药物各个对映体的药效学或药动学的行为可能不同,所以常常将外消旋体药物当做单一化合物来处理,由此而得出的结论与疗效或不良反应有时不一致,甚至会误导临床用药。在分子水平上,生物系统是由生物大分子组成的手性环境,如蛋白质、酶、受体等。手性药物的许多过程都涉及到与手性生物大分子的相互作用,进而引起手性药物对映体之间的生物效应差异,如治疗作用、毒副反应和药代动力学行为的差异。在蛋白结合上,由外消旋体药物得到的蛋白结合性质有可能在对映体之间是不同的,由此可能引起对映体间药代动力学特性的差别,因此,蛋白结合的立体选择性研究对手性药物的开发及临床应用的安全性是必要的。本课题选取了碱性和酸性两类手性药物,利用立体选择性的手性