【摘 要】
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Ras蛋白是原癌基因rag的表达产物，它的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。Ras信号途径过度激活对肿瘤细胞的增殖、存活非常关键，这使过度激活的Ras蛋白成为恶性肿瘤的主要治疗靶点之一。法尼基转移酶抑制剂(farnesyl transferase inhibitor，FTI)通过抑制法尼基转移酶(farnesyl transferase，FTase)对Ras蛋白翻
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Ras蛋白是原癌基因rag的表达产物，它的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响。Ras信号途径过度激活对肿瘤细胞的增殖、存活非常关键，这使过度激活的Ras蛋白成为恶性肿瘤的主要治疗靶点之一。法尼基转移酶抑制剂(farnesyl transferase inhibitor，FTI)通过抑制法尼基转移酶(farnesyl transferase，FTase)对Ras蛋白翻译后的修饰，阻断Ras信号通路，从而阻止肿瘤细胞生长。近年来，以FTase为靶点的抗肿瘤药物相继被研究出来，一些FTase抑制剂已进入临床试验。
本文针对Ras蛋白信号通路、FTase作用特点以及在前人研究的药物构效关系基础上，以2—噻吩乙胺为起始原料，经过环合与多步缩合反应，设计合成了一类4，5，6，7—四氢噻吩并[3，2—c]吡啶拟肽类化合物库，共162个化合物。其中56个化合物经过质谱、1HNMR表征，并且对这些化合物进行了体外细胞抗肿瘤活性的筛选。细胞毒筛选发现，大多数化合物活性较弱。化合物3.2对单株K562细胞毒性强于阳性对照药，抑制率达62.58％；化合物4.5对单株KB的细胞毒活性最大，抑制率为57.68％。这类化合物在DMSO中的溶解性小，成为制约细胞毒活性的一个重要因素。应用L—苯丙氨酸作为其中一个缩合砌块可以提高化合物的溶解性，其相应的肿瘤细胞增殖抑制作用增强。构效关系分析表明，磺酰胺类化合物的细胞毒活性普遍优于酯类化合物，它们对于不同的人癌细胞都有一定的抑制活性。目前，这类化合物进一步的激酶活性还在研究中。
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