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脂质微球是由脂质材料、卵磷脂等制备得到的纳米级粒子给药载体,通常脂质微球包括内部油相和油相与水相的界层,疏水性药物可被包裹在内部的油相或油水分界层中。脂质微球通过对药物的包埋可显著降低药物的刺激性及毒副作用,延长药物的释放时间,使药物可被动靶向到靶器官。本课题以抗肿瘤药物阿霉素为模型药物,通过水性溶剂扩散法制备载阿霉素脂质微球,采用PEG2000化卵磷脂实现修饰脂质微球的目的。采用透射电镜与激光散射法考察制备的脂质微球的形态学特性;荧光光度法考察脂质微球对模型药物阿霉素的包封能力;以磷酸盐缓冲液作为释放介质考察脂质微球的体外释放行为;以人肺非小癌细胞(A549)系为细胞模型评价肿瘤细胞对脂质微球的摄取能力及载药脂质微球对肿瘤细胞的细胞毒性;采用小动物活体成像仪,以荷A549肿瘤裸鼠为动物模型考察脂质微球的体内分布及靶向肿瘤组织的能力。此外,以市售盐酸阿霉素为阳性对照,考察载阿霉素脂质微球在模型动物中的体内抗肿瘤疗效。
研究结果表明,水性溶剂扩散法制备的脂质微球粒径小且均匀,数均小于100 nm,PI＜0.2。脂质材料的不同配比对所制备的脂质微球的电位无显著影响。粒径随着脂质材料中大豆油的配比增加而增加,包封率亦随大豆油的配比增加而提高,由66.2％增加到79.2%。选定最优处方大豆油:中链甘油三酯=1:1(w/w)进行进一步考察。结果表明,冷冻干燥对脂质微球的理化性质影响小。体外释放结果显示药物被包裹在脂质微球中,可持续释放48 h以上,而PEG2000修饰后可进一步延缓药物的释放。细胞药效学结果显示,与游离阿霉素相比,脂质微球能有效提高药物抑制肿瘤细胞增殖的能力,肿瘤细胞生长抑制力提高了1.6倍;脂质微球的活体分布实验结果显示脂质微球可有效靶向肿瘤部位,经PEG2000修饰后,脂质微球在肿瘤部位的聚集能力提高了6.7倍,可显著提高脂质微球靶向肿瘤部位的能力;模型动物抗肿瘤药效学研究结果表明,载阿霉素脂质微球能有效抑制模型动物肿瘤生长,肿瘤生长抑制率为74.3%,脂质微球经PEG2000修饰后,肿瘤生长抑制率增加到79.6%。与市售盐酸阿霉素注射剂相比,脂质微球在保留阿霉素的抗肿瘤疗效的同时,提高模型动物对阿霉素的耐受性。