随着高通量筛选、组合化学、蛋白组学等新技术的发展,候选药物的数量一直在增加,但是这些候选药物大约40%是难溶性药物。来自化学合成的新化学实体的数量也是逐渐递增的,但是它们都存在溶解度的问题,约60%来自化学合成的药物是水难溶性的。难溶性药物在体内溶解度小,使得药物难以吸收,从而导致药物的生物利用度低。将难溶性药物的粒径减小到100~1000nm形成纳米晶体是一个可行的方法。它通过减小药物的粒径从而改变药物饱和溶解度及溶出速度,最终提高药物的生物利用度。该技术不但可以用于水难溶性的药物,对于那些既难溶于水又难溶于油的药物来说也同样适用。目前,制备纳米混悬液的常用方法有沉淀法、介质研磨法、高压均质法及联合方法等。一些价格昂贵和合成量少的药物无法满足纳米晶体化的多批次研究,尤其是稳定剂的筛选工作。本课题在研究药物纳米混悬液制备过程机理的同时设计了一种微型化研磨的方法(迄今最小规模),用来筛选药物的稳定剂。此方法以极少药物原料药同时筛选药物的多种稳定剂:将5 mg的原料药分散在0.5 m L含有稳定剂的水中,在摇床的振荡下研磨制备纳米混悬液。与一般实验型制备的纳米混悬液的粒径结果以及稳定性对比,结果表明本课题所设计的微型化方法具有可行性,极大的提高了纳米晶体的研究效率,可以用于纳米晶体多种稳定剂的同时快速研究,节约实验成本。本课题还对纳米混悬液的稳定性进行了研究。纳米混悬液属于热力学不稳定体系,表面自由能较高,药物颗粒具有自发聚集的趋势,因此在长期的保存过程中容易发生颗粒聚集、沉降以及奥氏熟化。另外,本课题进行了纳米混悬液冷冻干燥成固态粉末研究,通过控制过程,冻干粉的再分散性良好。本课题对冻干保护剂甘露醇进行了研究,证明在低浓度纳米混悬液的冷冻干燥过程中可以不添加冻干保护剂,而某些表面活性剂的存在会使得到的药物粉末结晶度有所降低。此外,本课题对采用“Bottom-up”(沉淀)法制备纳米混悬液进行了研究,通过对多种药物研究考察,发现对于大多数药物,最佳的有机相与水相的体积比控制在1:15~1:20,且多数药物的有机相需要缓慢滴加。此方法制备的纳米混悬液粒径分布较宽,并且容易残留有机溶剂,在放置保存中极不稳定,但是能够迅速减小药物的颗粒粒径。药物本身的性质在纳米混悬液的制备中起着重要作用,决定了最终的粒径和生产效率。药物性质可分为多个方面比如结晶度,颗粒微结构等。具体哪一种药物性质决定了生产结果,并无系统定论。因此,研究其过程粒径下降的机理尤为重要。本课题通过对橙皮素喷雾干燥、旋转蒸发、淬火冷却改造,及对美洛昔康冷冻干燥处理,得到颗粒形态和结晶度不同的药物,进一步利用研磨或高压均质制备成纳米混悬液。SEM、PCS/LD、X射线衍射及DSC结果表明,原料药经上述改造处理会得到不同的微观结构或结晶度。橙皮素在喷雾干燥处理后的高压均质的粒径最小,说明药物结晶度的降低并不能帮助后续的均质过程,而颗粒微结构的改变应为重要原因。冷冻干燥处理后的美洛昔康研磨30min得到的PCS粒径已经比原料药研磨120 min的粒径小,粒径分布更窄;高压均质冷冻干燥品在500 bar低压下均质10次的LD和PCS结果都要优于原料药1300 bar高压下均质20次后的粒径结果,SEM照片显示冷冻干燥的药物出现了多孔微结构,推测为粒径下降效率提高的重要原因。