先导化合物的发现处于药物研发流程的上游，计算机辅助的虚拟筛选在该过程中扮演着重要角色。从药物设计角度出发，虚拟筛选有基于配体和基于结构两种思路，它们各有适用但又相辅相成。通常在已知受体信息的情况下，基于结构的虚拟筛选更加实用可靠，因而被广泛运用。在本课题中，这一策略被用于寻找具有抗病毒蛋白酶活性的先导化合物。　　登革热病毒（DENV）是登革热的病原体。该病毒的 NS2B-NS3蛋白酶在其复制过程中不可缺少，因而成为了登革热病毒抑制剂开发的重要靶点。本课题根据晶体结构和预测的结合模式，提取、创建并优化了药效团模型。然后以此作为提问式对数据库进行3D柔性搜索得到初筛结果。再通过基于分子对接的双轮筛选和生物活性测试，得到了一个具有良好细胞水平抑制活性的新型化学实体，并有望进入下一步优化。　　肠道病毒71型（EV71）是手足口病的主要病原体。该病毒的3C蛋白酶结构特性以及之前的研究使得基于片段的药物设计思路成为可能。本课题合理定义了EV713C蛋白酶活性位点的两个区域Region I和Region II，并分别对其进行基于结构的片段筛选。据此创建出提问式，搜索 linker并连接成为完整的分子。最后对结果进行了多角度的评价。　　实验结果表明，基于结构的虚拟筛选提升了抗病毒蛋白酶的先导化合物发现速度与效率，并进一步证明了其应用的普适性与灵活性。本论文含图16幅，表6个，参考文献92篇。