PI3Ks(Phosphoinositide3-kinases)酶是重要的疾病治疗靶标，PI3Ks酶抑制剂是多种重大疾病治疗的潜在药物，如炎症、血栓、自身免疫性疾病、高血压、心功能不全性疾病和肿瘤病等。本文以PI3Ks酶为药物靶点，围绕研制可用于治疗与PI3Ks酶相关疾病的新药而展开，应用计算机辅助药物设计(Computer-aideddrugdesign)技术及化学合成法对PI3Ks酶抑制剂进行了相关的研究。 分子对接被广泛地用于探索药物作用方式和机理以及了解配体与受体活性部位相互作用的三维空间结构特征。本文研究表明分子对接软件AutoDock能够用于预测PI3Ks酶配体与受体的结合构象以及定量估计PI3Ks酶抑制剂的生物活性。通过该方法，建立了PI3Ks酶抑制剂的虚拟筛选模型，经实验证明，具有较强的可靠性。并结合GRID程序对PI3Ks酶ATP位点的分析，阐明了PI3Ks酶抑制剂的构效关系。此外，基于喹啉类PI3K酶抑制剂结构设计了8种结构分子，通过分子对接，验证了PI3Ks酶抑制剂构效关系研究的结论。 研究表明，PI3Kδ酶和PI3Kγ酶在生物体内扮演着不同的角色，它们之间的配体选择性受到广泛的关注。为了深入理解它们配体选择性的差异，我们采用比较分子模建的方法，PI3Kγ酶作为模板，建立了PI3Ks酶(delta)催化亚基的三维结构模型。基于两者三维结构，对上述两种PI3Ks酶催化亚基ATP结合位点进行GRID计算，并采用主成分分析法(PrincipalComponentAnalysis)挖掘出隐藏其中的有用信息。结果表明，ATP结合位点上的细微结构差异导致了这两种亚基的配体选择性的不同，并揭示了一个有助于改善配体PI3Kδ酶选择性的结合口袋，由Met804、Ala805、Ile881、Val882、Ala885、Thr886、Lys890，PI3Kγ等氨基酸残基组成。 采用所建立的PI3Ks酶抑制剂虚拟筛选模型以及WesternBlot生物活性测定，本文建立了一套快速的PI3Ks酶抑制剂筛选方法，并发现一类结构不同的新的PI3Ks酶抑制剂先导化合物，5-(3-氨基苯)烟酸甲酯。该实验结果表明AutoDock用于PI3Ks酶抑制剂研究及所建立的虚拟筛选模型是可行的、合理的。通过WesternBlot方法分析了黄酮类化合物EGCG对PI3Ks酶活性的影响，表明EGCG能够轻微地抑制PI3Ks酶活性。此外，为理解5-(3-氨基苯)烟酸甲酯对PI3Ks酶的抑制活性，我们也探讨了它的作用方式和机理。最后根据上述研究，我们设计并合成得到一系列类似于5-(3-氨基苯)烟酸甲酯的新化合物。WesternBlot活性实验证明，合成得到的一些新化合物能够抑制PI3Ks酶的生物活性，如2-(3-氨基苯)-4,6-二甲氧基嘧啶、3-异丙氧基-6-(3-氨基苯)哒嗪和2-甲氧基-5-(3-硝基-5-羧基苯)-吡啶，而其它化合物则增强其活性。充分地说明，5-(3-氨基苯)烟酸甲酯等具有芳环偶联结构的化合物能够调控PI3Ks酶的生物活性。其中某些化合物增强PI3Ks酶活性的根源，可能在于它们与PI3Ks酶的结合更加深入ATP口袋，未能起到阻碍ATP的作用，并且通过变构效应促进PI3Ks酶的催化活性。