胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发生的重要因为之一。目前临床上所使用的促胰岛素分泌药物主要为磺酰脲类(sulfonylureas)化合物,其作用机制是通过直接抑制质膜上的KATP通道从而促进胰岛素分泌。由于该类药物的促分泌作用不依赖于葡萄糖浓度,从而破坏了机体内由血糖浓度调控胰岛素分泌开关的正常机制,在临床使用过程中经常引发低血糖。因此,开发具有葡萄糖浓度依赖性的促胰岛素分泌药物对治疗2型糖尿病具有重要的临床价值,研究这类化合物的作用机理有助于我们更好地了解胰岛素分泌的调控机制。　　 通过已经建立的化合物筛选新方法,我们发现了一种可以增大高尔基体的小分子化合物-PKC的新型激动剂Sioc145。Sioc145可增强INS-1E大鼠胰岛瘤细胞系及原代大鼠胰岛的胰岛素分泌水平,并且其促分泌作用表现出葡萄糖浓度依赖性和长时“记忆”效应。与Sioc145相反,PKC的经典激动剂PMA的促胰岛素分泌能力不依赖于葡萄糖浓度。我们以Sioc145和PMA作为工具化合物进行了对比研究。实验结果表明,Sioc145选择性激活novel(n)PKCs(δ和ε),而PMA非选择性地激活conventional(c)PKCs(α,βⅠ和βⅡ)和nPKCs。Sioc145在高糖条件下的促分泌作用依赖于nPKCs,而cPKCs的活性对于PMA在低糖情况下的促分泌作用是必需的。因此我们推测,选择性激活nPKCs与促胰岛素分泌的葡萄糖浓度依赖性之间具有相关性。进一步的实验结果表明,PMA自身可使细胞膜去极化,且cPKCs对于该过程是必需的；而Sioc145本身并不影响细胞膜电位,只有在外界其他刺激使质膜去极化的情况下,Sioc145才可促分泌,而且其促分泌作用是通过增强放大通路来实现的。这一结果提示,在PKC调控胰岛素分泌的信号传导通路中,首先是依赖于cPKCs激活的质膜去极化,然后是nPKCs的激活,从而导致胰岛素的分泌。为了揭示nPKCs对分泌的调控机制,我们进一步分析了Sioc145在大鼠胰岛中的作用特征。Sioc145处理显著增强胰岛素分泌的第二时相(慢相),且可以观察到胰岛β细胞内位于细胞质膜附近的胰岛素分泌小泡数量明显增多。同时,实验结果表明PKD有可能作为下游效应蛋白参与了nPKCs对胰岛素分泌的调控过程。此外,在2型糖尿病模型GK大鼠中,Sioc145显著提高了血清中的胰岛素浓度,并对糖耐量异常具有一定的改善作用。　　 综上所述,我们的工作揭示了一种具有葡萄糖浓度依赖性的促胰岛素分泌的小分子化合物。利用该化合物作为工具,我们深入研究了胰岛素分泌的信号转导调控机制,发现nPKCs的激活能够调控放大通路,从而促进在高浓度葡萄糖刺激下的胰岛素分泌。