近年来在新药研发过程中,小分子片段越来越受到药物化学家们的青睐。三唑既可以独立于结构外围,作为氢键受体与蛋白中的氢键供体相互作用,又能介于结构之间,作为键桥发挥连接作用。并且三唑类衍生物通常具有广泛生物活性,例如:抗惊厥,抗炎,抗菌,抗肿瘤活性。本文利用拼合原理,设计合成了 3,4-二氢异喹啉并三唑类衍生物Z-(1-3)、呸啶并三唑类衍生物Z4和花椒毒素接三唑类衍生物Z-(4-5)共84个新化合物,其结构经IR,1H-NMR,13C-NMR和MS光谱手段进行确证,以期得到低毒有效的抗惊厥,抗炎和抗肿瘤活性化合物。第一章节以6-甲氧基-1-茚酮为起始原料,经施密特重排、硫代、肼代、闭环和还原等反应,合成了三个系列3,4-二氢异喹啉并三唑杂环类衍生物,并用最大电惊厥(MES)实验和皮下戊四唑诱导惊厥模型以及旋转棒法评价了其抗惊厥活性和神经毒性。其中,化合物9-(己氧基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[3,4-a]异喹啉-3(2H)-酮(Z-3a)表现出显著的抗惊厥活性,其半数有效量(ED50)为63.31mg/kg,优于阳性对照药丙戊酸钠,同时其表现出较好的安全性,保护指数(PI)>7.9。另外,化合物Z-3a对皮下戊四唑诱导的惊厥模型有效。分子对接实验阐明了化合物Z-3a与GABAA受体上BZD-结合口袋的相互作用,推测其有可能通过作用于BZD-受体而发挥抗惊厥作用,对BZD受体的结合能力需要进一步研究;第二章节则将1,2,4-三唑与呸啶进行拼合,合成了一系列呸啶并三唑衍生物,首先采用体外LPS-诱导炎症模型筛选出具有抗炎活性的目标化合物,然后酶联免疫(ELISA)发现化合物7-(3-甲基苯基)-7H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]呸啶(ZZ4h)和7-(2-氟苯基1)-7H-[1,2,41三唑并[4,3-a]呸啶(Z-4n)在一定程度上可以降低RAW264.7细胞株炎症介导因子(肿瘤坏死因子(TNF)-a和白细胞介素)水平。在小鼠耳肿胀模型中,在50mg/kg剂量下,化合物Z-4n表现出显著的抗炎活性,其对耳肿胀炎症的抑制率为49.26%,优于阳性对照药布洛芬(28.13%),而稍弱于吲哚美辛(49.36%)。为进一步探究其可能的作用机制,又继续考察了 LPS-诱导的核因子-κB(NF-κB)激活作用和丝裂原激活的蛋白激酶磷酸化作用,结果显示化合物Z-4n能够明显抑制NF-κB激活和MAPKs的磷酸化,并且存在剂量相关性。分子对接模拟了化合物ZZ4n与COX-2结合位点间可能存在的相互作用力,推测化合物Z-4n的作用机制可能与萘普生相似,对COX-2有抑制活性,进而酶表达实验证实该化合物能够抑制COX-2的表达;第三章节主要合成和评价两个系列花椒毒素接三唑类衍生物的抑制细胞增殖活性。采用MTT实验测定其对AGS胃癌细胞及L02人正常肝细胞的抑制活性。其中化合物9-((1-(4-(三氟甲基)苯基1)-1H-1,2,3-三唑-4-基甲氧基)-7H-呋喃[3,2-g]香豆素(Z-5p)具有很强抑制AGS细胞增殖活性(IC50=7.5μM),并且远远高于先导化合物花椒毒素(xanthotoxin,ICso>100 μμM)和阳性对照药(5-氟尿嘧啶,ICs0 = 29.6μM)。而且其对AGS细胞株的抑制活性比对正常细胞L02的抑制活性高13.3倍,具有很高的选择性。因此,与阳性对照药5-FU相比,化合物Z-5p表现出更好抑制细胞增值活性。细胞周期实验表明化合物Z-5p能够将细胞阻滞在有丝分裂的S/G2期,可通过调控细胞周期来抑制细胞增殖。综上所述,本研究发现了三个新型化合物——安全性高的抗惊厥化合物(Z-3a)、能够抑制COX-2表达的抗炎化合物(Z-4n)以及对AGS细胞具有高选择性的抗肿瘤化合物(Z-5p)。本研究结果可作为先导物,为后续三唑类衍生物的活性研究提供有利参考,亦可为癫痫、炎症及肿瘤领域开发高效低毒的候选药物提供一定的实验依据。