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1.研究背景与目的 肺癌的发生、发展的机制非常复杂，长期大量吸烟、环境污染、职业暴露等都是引起肺癌的高危因素。此外随着研究的深入，研究者不断发现导致肺癌异常的基因，但是其作用机制尚未完全明确。真核细胞翻译起始因子4E（eIF4E）作为 mRNA翻译过程的限速因子，对蛋白的翻译起调控作用。eIF4E的磷酸化（p-eIF4E）以及高水平表达与多种肿瘤的发生和发展有关。有丝分裂原激活的蛋白激酶作用激酶1（MAPK signal-integrating kinase1）简称Mnk1，磷酸化MNK1（p-Mnk1）是磷酸化eIF4E（p-eIF4E）的主要激酶，通过磷酸化eIF4E提高mRNA翻译效率，提高某些蛋白的表达，如 CyclinD1。已经有研究表明，在乳腺癌、膀胱癌、胃癌等多种肿瘤中都存在 eIF4E、Mnk1、CyclinD1蛋白的过表达，并且与病人的预后、生存率等密切相关。本研究通过检测非小细胞肺癌中p-eIF4E、p-Mnk1、CyclinD1蛋白表达情况，了解三个指标的蛋白表达水平与患者的临床病理特征之间的关系。以及通过分析p-eIF4E、p-Mnk1、CyclinD1表达水平与生存率关系，探讨p-eIF4E、p-Mnk1、CyclinD1作为肺癌预后指标和分子治疗靶标可能性，为肺癌治疗方案提供新的方向打下基础。 2.材料和方法 收集广州医科大学第一附属医院病理科2006年1月至2009年12月份手术切除肺癌组织113例,其中肺鳞状细胞癌33例，肺腺癌80例，癌旁正常组织20例，制作成组织芯片。所有病例术前均未接受过放化疗，均有完整的临床病理资料，术后随访资料，随访时间在1到108个月之间。 本研究应用免疫组织化学方法检测p-eIF4E、p-Mnk1及CyclinD1蛋白水平的表达情况。应用Fisher’s Exact Test检验分析p-eIF4E、p-Mnk1和CyclinD1蛋白表达水平与非小细胞肺癌临床病理特征关系；应用Spearman’s分析p-eIF4E、p-Mnk1和 CyclinD1不同表达水平在非小细胞肺癌中的相关性；应用Kaplan-Meier方法分析p- eIF4E、p-Mnk1和CyclinD1表达水平与非小细胞肺癌患者预后关系；Cox单因素回归分析p-eIF4E、p-Mnk1和CyclinD1以及各个临床病理特征关系是否可以非小细胞肺癌预后指标；Cox多因素回归分析p-eIF4E、p-Mnk1、CyclinD1表达是否可以作为非小细胞肺癌预后的独立指标。 3.结果 肺癌组织中p-eIF4E，p-Mnk1和CyclinD1蛋白表达水平明显高于癌旁组织，差异有统计学意义（t=7.014，P=0.025； t=5.085，P=0.029； t=4.77，P＜0.001）。在113例非小细胞肺癌，p-eIF4E、p-Mnk1、CyclinD1高表达和低表达比例分别是45.13％（51/113）和54.87%（62/113）、53.98%（61/113）和46.02%（52/113）、35.40%（40/113）和64.60%（73/113）。通过分析p-eIF4E、p-Mnk1和CyclinD1在非小细胞肺癌表达之间的相关性，结果显示p-eIF4E与p-Mnk1蛋白表达水平之间存在正相关（P＜0.001，r=0.374）。p-eIF4E与CyclinD1、p-Mnk1与CyclinD1之间蛋白表达水平不存在相关性（P值分别为0.711、0.182）。 Fisher’s Exact Test检验分析p-eIF4E表达水平与年龄、性别、吸烟史、组织学分类、病理分期无关，与临床分期（P=0.034，＜0.05）、淋巴结转移（P=0.024，＜0.05）相关；p-Mnk1的表达水平与年龄、性别、吸烟史、病理分期无关，与组织学分类（P=0.013，＜0.05）、临床分期（P=0.035，＜0.05）、淋巴结转移（P=0.008，＜0.01）相关；CyclinD1的表达水平与临床病例特征均没有相关性。 Kaplan-Meier生存分析显示p-eIF4E的低表达和高表达水平之间没有显著差异性（P=0.095）；p-Mnk1的低表达组生存时间明显长于高表达组，差异具有显著性（P＜0.001）。相对p-eIF4E(low expression)/CyclinD1(high expression)表达的患者，p-eIF4E(high expression)/CyclinD1(low expression)的患者生存率较低。 Cox单因素回归分析，结果显示 p-Mnk1（P＜0.01，HR=2.672，95% CI：1.591-4.487)是非小细胞肺癌预后不良的指标。此外年龄、淋巴结转移、临床分期、术后化疗也是不良预后指标。Cox多重回归分析表明p-Mnk1高表达是非小细胞肺癌预后不良的独立指标（P＜0.01，HR=2.577，95%CI：1.504-4.417)。此外临床分期也是非小细胞肺癌的独立预后因子之一。 4.结论 1.肺癌组织中p-eIF4E，p-Mnk1和CyclinD1蛋白表达水平明显高于癌旁组织。 2. p-eIF4E与p-Mnk1蛋白表达水平之间存在正相关性。 3. p-eIF4E与p-Mnk1蛋白表达水平与非小细胞肺癌临床分期、淋巴结转移相关。 4. p-eIF4E高表达的非小细胞肺癌中，CyclinD1表达低的患者生存率较低。 5. p-Mnk1高表达的非小细胞肺癌患者生存率低，是预后不良的独立指标。