多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)属造血系统恶性疾病，是由于单克隆浆细胞异常增生所致，约占所有血液系统恶性疾病的10％。MM常累及肾脏，成为许多患者就诊的首发病因。 MM肾损害的临床和病理表现非常复杂，其发病机制与单克隆浆细胞产生的大量异常轻链密切相关。动物模型已经证实了轻链沉积对肾脏的致病性。另外，MM常合并存在感染、脱水、高钙血症，以及肾毒性药物的应用，这些因素也可加重甚至直接导致肾脏病变。骨髓瘤肾损害临床上大多表现为肾功能不全和蛋白尿，少部分患者表现为肾小管功能障碍，包括尿液浓缩和酸化功能障碍，极少数病例还可表现为范可尼综合征(Fanconi Syndrom)。MM肾损害的病理类型包括管型肾病(Cast nephropathy)，AL 型淀粉样变性(AL—amyloidosis)，单克隆免疫球蛋白沉积病(MIDD)，少数表现为冷球蛋白血症肾病、急性间质性肾炎、系膜增生性肾小球肾炎等。MM肾损害的病理类型不同，其预后、应采取的治疗、及对治疗的反应存在明显差异。因此MM肾损害患者进行肾活检，明确病理类型，对制定个体化的治疗方案，延长存活时间，具有非常重要的意义。 MM肾损害患者往往合并有不同程度的蛋白尿，但部分患者仅表现为本周氏蛋白尿，而另一部分患者临床上表现为肾病综合征。这两组患者在临床表现及肾脏病理上均有不同程度的差异。我们的研究分析MM肾损害患者的尿蛋白性质，比较临床表现为小分子蛋白尿和肾病性蛋白尿的骨髓瘤肾损害患者在临床表现和肾脏病理方面的异同，回顾性总结MM肾损害的肾组织病理类型及不同病理类型患者的临床特征，并进一步探讨MM肾损害的发病机制，提高MM肾损害的诊断水平，以指导治疗和判断预后。 本研究由两个部分组成： 1．多发性骨髓瘤肾损害尿蛋白性质的分析及临床意义 2．多发性骨髓瘤肾损害肾组织病理类型的分析及临床意义 研究一、多发性骨髓瘤肾损害尿蛋白性质的分析及临床意义 MM肾损害患者尿蛋白性质不同，部分患者表现为本周氏蛋白尿，而另一部分患者临床上表现为肾病综合征。为了分析这两组患者在临床表现及肾组织病理上的特征，本文回顾性分析1991年10月至2006年3月在解放军肾脏病研究所住院，经临床、病理明确诊断的多发性骨髓瘤肾损害患者46例(其中41例患者行肾活检术明确肾组织病理类型)，根据尿蛋白电泳、24小时尿蛋白定量和尿常规检测结果将患者分成小分子蛋白尿组(LWP)29例和肾病性蛋白尿组(NP)17例，比较两者的临床病理特征。LWP组指尿蛋白电泳提示小分子蛋白(分子量＜60KD)比例≥50％的患者，NP组指24小时尿蛋白定量≥3.0g且尿蛋白电泳提示小分子蛋白(分子量＜60KD)的比例＜50％的患者。 结果发现：两组患者流行病学特点无明显差异。肾外病变方面，MM Durie—Salmon(D—S)分期显示两组患者均以中晚期骨髓瘤为主，LWP组D—S Ⅲ期的比例较NP组高(86.3％vs 58.8％)，贫血的程度较NP组重。 肾脏损伤方面，两组患者血肌酐水平有显著差异(729.4±398.2 vs 295.7±226.5μmol/L)，LWP组肾功能不全的发生率较NP组高(100.0％ vs 23.5％)；而NP组临床主要表现为肾病综合征。反映近端肾小管损伤的指标尿NAG酶、RBP两组间无明显差异，而尿渗量LWP组较NP组低。 肾组织病理上，LWP组以管型肾病最常见，其发生率(64.0％)显著高于NP组(18.8％)：而NP组主要表现为轻链沉积病(light chain deposit disease，LCDD)和肾淀粉样变性，两组间有显著差异；其他病理类型(包括急、慢性间质性肾炎和肾小球系膜增生性病变等)的发生率两组间无明显差异。LWP组较NP组管型病变重(2.4±0.5 vs 1.5±1.0)，肾间质纤维化(0.9±0.9 vs 0.7±0.8)有较重的趋势，但两组间无统计学差异。两组间肾小管萎缩及血管病变无明显差异，肾小球病变均较轻，但NP组较LWP组有较严重的趋势。 LWP组较NP组高球蛋白血症的发生率明显升高，尿本周氏蛋白阳性率(51.9％与25.0％)有增高的趋势；但血清M蛋白阳性率两组间无明显差异。可见LWP组和NP组单克隆免疫球蛋白或轻链的成分不同，由此推测两组间可能存在发病机制上的差异。另外，本研究发现LWP组肾组织病理类型以管型肾病最多见，由于肾组织病理类型和轻链可变区的独特结构密切相关，而造成轻链这种独特结构的原因很可能是由骨髓瘤原发病的发病机制所决定的。因此推测LWP组可能存在独特的发病机制，LWP组和NP组之间临床和病理表现的差异可能是由于发病机制不同所致的。 研究表明：两组患者流行病学无明显差异，LWP组较NP组贫血和肾功能不全的程度重，晚期骨髓瘤和高球蛋白血症的发生率高，本周氏蛋白的阳性率有增高的趋势。肾组织病理上LWP组管型肾病的发生率显著高于NP组，而NP组肾淀粉样变性和LCDD的发生率高。进一步根据LWP组和NP组临床表现和肾组织病理上的差异，推测两组患者轻链的特殊结构不同，其发病机制可能存在差异，特别是LWP组病理主要表现为管型肾病，可能存在其独特的发病机制。 研究二、多发性骨髓瘤肾损害肾组织病理类型的分析及临床意义。 我们通过研究一发现MM肾损害小分子蛋白尿和肾病性蛋白尿两组忠者的临床表现和病理类型均存在明显差异，并进一步推测两组患者发病机制可能不同。MM肾损伤的病理类型多样，主要表现管型肾病(CastN)，轻链沉积(LCDD)病，AL型淀粉样变性(ALD)和慢性间质性肾炎(CIN)，不同类型患者的发病机制、临床表现、治疗和预后均不同。为了进一步分析MM肾损害临床表现和病理特点之间的关系，并探讨其临床和病理表现多样性的发病机制，本研究回顾性分析多发性骨髓瘤(MM)肾损害的病理类型及不同类型患者的流行病学和临床表现特点，并探讨其可能的发病机制。 研究发现：43例MM患者中CastN是最常见的病理类型，占51.2％，LCDD、CIN和ALD组分别占18.6％、16.3％和9.3％，有两例患者表现为单纯系膜增生性肾小球肾炎。另外，CastN组有2例合并急性间质性肾炎，12例合并有不同程度的肾小管萎缩和(或)肾间质纤维化。LCDD组有6例患者均合并有不同程度的肾小管、间质慢性化病变。ALD组无1例合并管型肾病或慢性间质性肾炎。四组患者在性别分布、起病年龄等流行病学表现上无明显差异，但CastN组病程明显较其它三组短。CastN和CIN组之间晚期骨髓瘤(D—S Ⅲ期)的发生率无统计学差异，但显著高于LCDD和ALD组。ALD组血红蛋白水平(10.85±1.41g/dL)显著高于其它三组。 各型患者肾脏损伤的临床表现存在明显差异。CastN组肾功能不全的程度重(SCr：673.7±360.3μmol/L)，肾病综合征发病率低(9.1％)；CIN组肾病综合征的发生率(14.3％)与CastN组相似，但CIN组均为慢性肾功能不全，而CastN组ARF发生率占45.5％；ALD组主要表现为大量蛋白尿(12.05±4.44g/24hr)和肾病综合征(100.0％)，而肾功能下降的程度轻(SCr：109.8±35.3μmol/L)；LCDD组临床表现介于CastN和ALD之间，同时合并有较严重的肾功能不全(SCr：408.8±261.3μmol/L)和大量蛋白尿(8.06±5.29g/24hr)。四组患者在小分子蛋白尿的比例、尿NAG酶及尿RBP等方面无统计学差异。 四组患者之间尿本周氏蛋白阳性率和轻链类型均无显著性差异，均以λ轻链阳性率较高。部分患者行血清蛋白电泳检测，四组之间M蛋白阳性率无显著性差异。 研究表明：不同病理类型MM肾损害患者的临床特点有显著差异，提示其在发病机制、治疗方案的选择及预后等方面均有所不同。