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目的：研究β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein，APP)基因启动子区及早老素-1(presenilin-1，PSl)基因启动子区变异与散发性阿尔茨海默(sporadic Alzheimers disease，SAD)发病的关系及其机制，从而为SAD的发病机制提供实验和理论依据。
方法：随机选取10名SAD患者和10名正常对照者进行APP启动子及PSl启动子测序。用聚合酶链反应.限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)的方法或直接测序的方法对中国汉族209例SAD患者和437例正常对照者进行多态性分型。用SPSS11.5统计软件包进行等位基因和基因型分布的比较及它们与疾病的关联分析。选取双荧光报告基因系统(pGL3-Basic及pRL-TK)为报告基因载体，用基因重组和定点突变的方法构建含不同基因型启动子的报告基因质粒，转染人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)和人宫颈癌上皮细胞(Hela)胞，检测荧光素酶的活性，计算相对荧光素酶活性(relative lueiferase activity，RLA)以表示不同启动子质粒的转录活性。同时检测分别用血清剥夺、缺氧、H<,2>O<,2>及Aβ<,25-35>处理后各启动子的效率。用SPSS11.5统计软件包进行统计分析。用γ-<32>p标记的各启动子探针分别与SH-SY5Y核提取物、Hela核提取物、鼠脑提取物及大鼠海马原代神经元的核提取物进行凝胶电泳迁移率实验(electrophoretic mobility shift assays.EMSA)，并用75～150倍未标记的自体及异体探针进行竞争抑制实验，检测每对探针与核转录因子的结合是否存在差别。
结果：
(1)中国人群中的APP启动子存在三个多态性位点-877T/C、-955A/G和-9G/C，PSI启动子区存在.22C/T多态性。同时发现PSl启动子区存在两个未报道过的突变-983G→T和-744G→C。
(2)对APP启动子的分析得出，APP-877T和-955A等位基因在SAD中明显增多(-877T/C：P=0.001；-955A/G：P=0.001)，且-877T/C和-955A/G存在显著的连锁不平衡(D=0.926，r<2>=0.778)，它们构成了一种相对增加AD危险性的单体型-877T/-955A(OR=I.854，95％CI=1.362一,2.525；P=0.001)和一种相对保护.AD发病的单体型.877C/-955G(OR=0.620，95％CI=0.44％～0.859；P=0.001)。双荧光基因报告分析表明-877T/-955A单体型的转录活性是-877C/-955G的4倍(P<0.001)。Aβ<,25-35>处理后-877T/-955A的转录活性较非处理组增高27％(P<0.001)。EMSA显示两个多态性位点的两等位基因之间都存在核转录因子结合的差别，-955A和-877C与核转录因子的结合力较强。APP-9G/C多态性在遗传统计学分析中与AD的发病无关，两等位基因也不能产生启动子转录效率的差别，却产生了核转录因子结合力的差异，-9C与核转录因子有更强的结合力。
(3)对PSl启动子的分析得出中国人群中-22C/T与AD的发病相关，T等位基因更多见于AD患者中(P=0.024)。对PSl启动子区多态性和突变进行转录活性的检测发现与野生型PSl启动子相比-22T、-983T和-744C型启动子转录活性分别升高了5.4倍、1.6～1.8倍及2.0～2.2倍(-22C/T：P<0.001：-983G/T：P<0.05；-744G/C：P<0.01)。且Aβ<,25-35>可使-983T型启动子的转录活性更加升高(P<0.001)，缺氧可使-744C型启动子转录效率更加升高(P<0.001)。EMSA显示三个位点的不同等位基因之间均存在核转录因子结合的差别。-22C、-983T和-744C型启动子与核转录因子有更强的结合能力。
结论：
(1)APP启动子区-877T/C和-955A/G多态性改变了与核转录因子的结合，影响APP转录活性而与AD的发病相关。
(2)APP启动子区-9G/C虽改变了与核转录因子的结合，但未影响启动子转录活性，尚不能认为其与AD的发病相关。
(3)PSl启动子区-22C/T多态性及-983G→T和-744G→C突变也由于改变了与核转录因子的结合，影响PSl启动子转录活性而参与AD的发生发展。