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研究背景:蛋白尿是许多肾小球疾病的重要临床特征之一,也是临床评价治疗效果及病变进展的重要指标,蛋白尿本身又是促发和促进肾组织慢性炎症及纤维化的因素之一并导致终末期肾病,而有关蛋白尿产生的机制至今尚未完全明确。。肾小球滤过膜包括机械屏障和电荷屏障,任何引起肾小球滤过膜损伤的因素都会导致肾小球性蛋白尿。肾小球滤过膜的生物学特性尤其是肾小球基底膜一直是肾脏疾病研究的热点。肾小球基底膜硫酸乙酰肝素带有负电荷,是肾小球滤过屏障的重要结构蛋白。乙酰肝素酶(heparanase,Hpa)是一种葡糖核苷内切酶,可特异性降解肾小球基底膜硫酸肝素侧链,破坏肾小球基底膜电荷屏而可能参与蛋白尿的产生。目的:探讨阿霉素肾病幼鼠肾组织乙酰肝素酶的表达趋势及其与尿蛋白发生发展的相关性,观察给予血管紧张素转换酶抑制剂苯那普利和血管紧张素Ⅲ型受体阻断剂氯沙坦干预治疗的影响。研究对象和方法:4周龄雄性Wistar幼年大鼠92只,随机分为:假手术对照组(24只)、阿霉素模型未治疗组(24只),阿霉素模型ACEI干预治疗组(24只)、阿霉素模型ACEI加ARB联合治疗组(24只)。分别于造模后第1周、第2周、第3周为实验时间点,每组各取8只大鼠,与代谢笼收集24小时尿量测蛋白定量;留取血样测血生化指标;杀鼠取病变肾脏石蜡包埋并切片;PAS染色观察肾组织常规病理变化,用免疫组化法检测大鼠肾组织Hpa蛋白的表达,评价其与尿蛋白的相关性。用SPSS11.5统计软件对实验数据进行统计学处理。结果:1.阿霉素肾病模型未干预组24小时尿蛋白定量与对照组相比有显著性差异(P＜0.001),随实验时间的延长而进行性增加,在第1、2、3周分别为:53.98±5.15;83.02±13.11;123.59±16.32,组内差异有显著性(P＜0.001)。干预组各相应时间点24h尿蛋白定量较未干预组明显下降,组间有显著性差异(P＜0.05)。。两干预组间尿蛋白定量无显著差异。2常规病理:阿霉素模型未干预组第1周即可见部分肾小球系膜基质增多,有少量玻璃样物质沉积、肾小管扩张、蛋白管型及间质少量炎性细胞浸润,病变累及皮髓质交界处的肾小球。第2周肾小球毛细血管袢内系膜基质明显增多、基底膜塌陷、肾小管萎缩或扩张,间质多量炎性细胞浸润。随着实验时间的延续,肾小球病变程度逐渐加重,至第3周末,未干预组大鼠肾组织几乎全层皮质的肾小球都有毛细血管塌陷、系膜增殖、玻璃样物质沉积,肾小管广泛扩张、萎缩、间质大量炎细胞浸润。与对照组相比各时间点FGS评分有显著性差异(P＜0.001)。干预治疗组肾组织病变明显减轻,肾小球硬化进程延缓,与模型未干预组比有显著性差异(P＜0.05),但不能逆转肾组织病理改变,肾脏病变仍随时间而加重。3免疫组化染色:对照组肾小球Hpa几乎无表达。阿霉素。肾病未干预组肾小球Hpa表达与对照组相比各时间点均显著增高(P＜0.001),第1、2、3周Hpa表达平均光密度值分别为:0.0847±0.0287、0.1270±0.0213、0.1816+0.0272。干预治疗组Hpa表达明显下降,各时间点与未干预组相比差异具有统计学意义(P＜0.05)。两干预组间差异无显著性。4阿霉素肾病幼鼠肾组织Hpa蛋白表达与24小时尿蛋白定量之间存在正相关趋势,模型未干预组、模型ACEI干预组及模型联合干预组二者的相关系数分别为0.813;0.717;0.632。结论:本研究提示幼年性阿霉素肾病早期,肾小球Hpa的表达上调与尿蛋白的增加呈正相关,Hpa高表达可能是尿蛋白产生的重要原因之一。给予RAS系统阻断剂苯那普利和氯沙坦下预治疗可明显降低尿蛋白,延缓减肾脏病变进展。