【摘 要】
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研究目的:探索DSG2基因3’UTR中的rs397729601多态位点与中国汉族人群中心源性猝死(Sudden cardiac death,SCD)风险性的关系,并且进一步探讨这个多态位点在SCD中如何发挥作用
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研究目的:探索DSG2基因3’UTR中的rs397729601多态位点与中国汉族人群中心源性猝死(Sudden cardiac death,SCD)风险性的关系,并且进一步探讨这个多态位点在SCD中如何发挥作用及其潜在的分子生物机制。研究方法:(1)筛选多态位点:利用生物学信息技术,筛选位于DSG2基因3’UTR的多态位点,并且选取其中的一个2碱基对的插入/缺失多态位点(rs397729601)作为候选对象。(2)SCD病例组与正常对照组研究:提取124例SCD和656例正常对照血样的DNA进行PCR扩增并电泳,银染显色后记录各血样在rs397729601的基因型,并运用Logistic回归统计分析rs397729601与心源性猝死风险之间的关联。(3)基因型-表型关联分析:采用qPCR技术检测心肌组织中DSG2 mRNA的表达量,并进行分析。(4)预测MicroRNA(miRNA):使用Miranda预测能与DSG2 3’UTR结合且受rs397729601影响的miRNA。(5)构建载体和双荧光素酶报告基因检测:构建包含rs397729601多态的重组质粒载体pGL3-control-DSG2-MT/WT并转染293T细胞系,分为实验组和对照组,使用双荧光素酶报告基因分析系统分别检测荧光素酶活性,验证miR-933-3p对DSG2基因表达的影响。实验结果:(1)基因分型结果显示,rs397729601多态位点具有良好的多态性,此次实验选用的正常对照组样本基因型频率分布符合HWE,具有群体代表性。校正性别与年龄的影响后,Logistic回归法分析显示:携带缺失型等位基因的个体比携带插入型等位基因的个体有更高的SCD风险(OR=1.53,95%CI:1.14-2.04,P=2.97×10-3)。(2)q-PCR结果显示,Del/Del和Ins/Del基因型心肌组织中DSG2 mRNA的相对表达量是Ins/Ins基因型心肌组织的2.69倍(P<0.001)。(3)生物信息学预测结果提示,hsa-miR-933-3p能与DSG2 3’UTR结合且受rs397729601多态影响。(4)双荧光素酶分析结果显示,在对照组中,与MT组相比,WT组荧光素酶活性显著降低(P<0.05)。加入外源性miR-933-3p后,MT实验组与对照组相比无明显变化。然而,WT实验组与对照组之间存在显著差异(P<0.001)。实验结论:(1)rs397729601多态在中国汉族人群中与SCD风险之间显著相关。(2)rs397729601多态可能通过干预DSG2 mRNA与hsa-miR-933-3p结合来影响基因的表达,从而参与SCD的进程。(3)rs397729601多态位点可能成为SCD分子诊断和遗传咨询的潜在标志物。
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