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聚合物-药物传递系统在肿瘤治疗中有着其他技术所没有的优势,能够提高药物的水溶性、稳定性,降低毒副作用,延长半衰期,提高药物的生物利用度,若有针对的采用合适的物理化学方法对药物载体进行修饰,还可赋予药物对肿瘤组织的被动靶向性。
本文在本实验室前期研究的基础上,选取了广泛应用的壳聚糖(CTS)和聚乙二醇(PEG)作为初始原料,以羟基喜树碱(HCPT)和白藜芦醇(RES)这两种抗瘤谱广但自身存在性质缺陷的小分子抗肿瘤药物为药物模型,设计并制备了两大类型四种新型的聚合物-药物传递系统,它们均为全新的结构或结构组合,并将传统的制剂技术与化学改性方法相结合,期望在能够保证药物的水溶性、稳定性、半衰期等化学、药效学参数合格的同时,赋予系统更多更优良的传输性能,如提高载药量、增加对肿瘤细胞的被动靶向性等。
由于CTS水溶性差,故用氯乙酸钠对其糖环上的羟基与氨基进行取代,得到羧甲基壳聚糖,综合考虑水溶性及氨基剩余含量两个因素,选取取代度为0.98,氨基剩余含量为57.9％的羧甲基壳聚糖为原料继续进行反应。
以单甲氧基聚乙二醇(mPEG)为原料,在DMSO-醋酐体系中,羟基被氧化成醛基,再在水相中与羧甲基壳聚糖进行接枝反应,随着反应中氨基摩尔量与醛基摩尔量的投料比的加大,接枝量从76.5％上升至89.75％；接枝所形成的胶束结构在水溶液中自主装形成规整的形貌,为外面附着浅浅mPEG层的小球,粒子粒径在纳米级别,且载体的载药稳定性较好,在水中浸泡数日基本未发生明显变化,反应温度及反应时间的变化均会导致粒子粒径发生变化；负载羟基喜树碱的载药量为4.98％；在体外模拟生理环境的缓冲溶液中,药物释放呈现显著的缓释效应,释放过程符合扩散溶蚀动力学模型,受多种因素的共同作用,同时由于希夫碱的连接键使得药物在拟肿瘤组织的pH5.4环境中释放量最大,在pH7.4中其次,在pH4.5中最小,这是因为结构中未反应的氨基会发生凝胶化的现象使得释放介质进入载体后被锁住,堵塞药物扩散通道,释放量较pH7.4的偏中性环境中小。
以两端均醛化的含有双官能团的醛化PEG为原料与羧甲基壳聚糖进行交联反应,制备了同样以希夫碱键连接的网状凝胶结构,在水溶液中呈现分散较好的方形结构,粒子粒径在纳米级别,随着参与反应的PEG分子量的增加,交联产物的粒径随之增加,PEG分子量从800升至6000时,交联产物的平均粒径从122nm升至500nm；由于粒子大小的差别导致负载白藜芦醇的载药量不同,半径较小的产物因其相对较大的比表面积导致载药量大,随着参与反应的PEG分子量的加大,所得交联产物负载白藜芦醇的载药量分别是5.56％、5.4％、4.23％、3.34％和2.8％；药物在模拟生理环境的缓冲溶液中的释放也呈现显著的缓释效应,由于希夫碱的连接键使得药物在拟肿瘤组织的pH5.4环境中释放量最大,而在另外两种pH环境中释放量较小,相对稳定,初步实现所设计的肿瘤被动靶向。
基于将传统制剂技术与化学改性将结合的设计理念,本文以醛化的mPEG(或醛化PEG)为原料,采用溶剂共沉淀法制备了羟基喜树碱／醛化mPEG(HCPT／醛化mPEG)固体分散体与白藜芦醇／醛化PEG(RES／醛化PEG)固体分散体,实验结果表明制备成固体分散体后,HCPT及RES的强结晶状态均遭破坏,药物均较好的溶解在载体材料中,在文中的反应投料比下,HCPT的溶解度最大提高了25倍,RES的溶解度最大提高了6倍；且两种固体分散体在水溶液中均能自主装成稳定的纳米小球,水分散性好,不黏粘；在制备过程中改变溶剂的挥发时间及反应温度,均会改变产物在水中的分散状态,随着溶剂蒸发速度的减缓,或反应温度的增加,所制得固体分散体水溶液的透光率上升,水分散性变好；与羧甲基壳聚糖反应后,两种药物在缓冲溶液中的释放比第一大类模型药物的释放更加缓慢,对应于释放需要突破双重阻碍的理论,结构中存在的固体分散体自身的释放特性也影响最终结构的释药量,除了在pH5.4这一模拟肿瘤组织pH环境中释放量最大之外,两种药物模型均在pH4.5的酸性环境中释药量大于pH17.4.环境中的,与固体分散体的药物释放量大小相一致；固体分散体中药物的释放较最终结构而言是快的,相同时间内单纯固体分散体中药物的释放量远小于网状凝胶微球中药物的释放量,这是由于相对疏水的羧甲基壳聚糖在分散体表面形成保护网,阻止药物过快的释放到介质中。