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急性早幼粒细胞性白血病(Acute promyelocytic leukemia,APL)是急性髓细胞性白血病(AML)的M3型。临床上常具有严重的出血现象,致死率高,治疗困难,曾被认为是一种极为凶险的疾病。98%APL患者体内有PML-RARα融合基因,该基因是APL发病的关键点。目前,全反式维甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)和三氧化二砷(arsenic trioxide,ATO)联合化疗是APL的一线治疗方案,可以取得90%以上的CR率。然而,5%-10%实现CR的APL患者仍然会发展为复发性APL。因此开发更多具有治疗APL耐药性的候选药物十分关键。我们课题组前期研究发现,化合物LG-362B能特异性抑制早幼粒细胞的异常增殖,诱导APL细胞凋亡,且对ATRA耐药的APL具有治疗潜力。然而,LG-362B这类结构的构效关系尚不完全明确而且抑癌活性和理化性质还有待进一步提高。因此我们将LG-362B作为苗头化合物对其进行结构改造,希望得到治疗APL的先导化合物。前期工作主要对LG-362B的母体结构苯乙酰基-四氢-β-咔啉结构进行了初步探索,并得到了一些抗APL的优势基团,例如三羟基哌啶基、丙醇胺取代基等;我们将优势基团引入到咔啉结构上或者苯乙酸结构上进行双取代或者三取代,主要在咔啉结构的5、7和6、9号位进行双取代,之后也在苯乙酸侧链进行了取代,最后得到了一系列结构新颖的小分子化合物。通过在APL细胞(NB4)与ATRA耐药APL细胞(NB4-R1、NB4-R2)中进行细胞活性筛选,我们发现化合物29不仅具有明显的抗肿瘤活性,而且在诱导细胞凋亡、细胞周期阻滞中也表现出一定的活性,并且理化性质也得到了极大地改善。最后我们进行了比较系统的构效关系总结,为接下来的研究工作提供参考。