LXR/ABCA1/apo AI通路在脑血流低灌注老龄鼠大脑中的动态改变及意义

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目的:脑血流低灌注和老龄化与机体胆固醇代谢调节密切相关。LXR-β/RXR-α介导的ABCAl/apo AI信号通路在老龄化和阿尔茨海默病的发生发展中发挥了重要作用。本课题通过建立脑血流低灌注模型,研究该信号通路成员在老龄大鼠脑血流低灌注过程中的动态变化,并探讨其在脑缺血损伤过程中的调节机制。  方法:采用持久性双侧颈总动脉结扎法(2VO)致老龄大鼠脑血流灌注不足,检测、比较术后不同时间段大鼠血清中TC和HDL浓度差异;采用苏木素-伊红染色和尼氏染色观察大鼠海马CAl区锥体细胞形态学改变;采用免疫荧光双标染色法,检测LXR-β和RXR-α蛋白在大鼠海马CAl区共表达情况;采用免疫组织化学染色方法测定分析大鼠海马组织ABCAl蛋白表达情况。并观察LXR-β和RXR-α的mRNA和蛋白表达以及ABCAl和apoAI的mRNA和蛋白表达。  结果:术后第14天,大鼠脑颞区血流出现明显减少;术后21、28天,发现大鼠脑局部皮质血管有再生侧支形成,大鼠脑颞区血流仍未恢复。HE染色和尼氏染色结果表明:与假手术组比,在术后第14天,CAI区锥体神经元因损伤出现变性和神经元的丢失以及尼氏体的溶解最重;在术后21、28天,锥体神经元的缺血性损伤较14天有所改善,但仍未恢复到正常水平。在术后第14天,血清中HDL、TC值明显高于假手术组(P<0.05),随着缺血的时间延长,又逐渐降低;免疫荧光双标结果显示LXR-β和RXR-α在术后第14天表达最强,在术后第21、28天,表达逐渐减弱;LXR-β和RXR-α及下游靶基因ABCAl和apo AImRNA和蛋白表达呈相同趋势。  结论:LXR-β和RXR-α及下游靶基因ABCAl和apoAI在脑血流灌注不足的不同时间段经历了先增强后减弱的动态变化,提示老龄化基础上的脑血流低灌注过程中跨膜胆固醇转运通路发挥了应激性保护作用,且该作用只存在一定时期内。
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