Tivicay(dolutegravir,多替拉韦钠)是Viiv Healthcare公司研发于2013年8月经FDA批准用于治疗艾滋病的新化学实体。Tivicay因多项指标领先于现有抗HIV药物而纳入了优先评审,该药物属于整合酶抑制剂,可以有效的抑制HIV病毒复制,通过“鸡尾酒疗法”与其他抗逆转录病毒药物联用可以更加有效的治疗HIV感染。该药可使用的人群广泛,即初次接受抗HIV治疗的患者以及曾经接受过抗HIV治疗产生耐药性的患者均可应用,包括之前已用过其他整合酶抑制剂治疗的HIV感染患者。本文以市场可大量供应的1-(2,2-二甲氧乙基)-1,4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2,5-吡啶二羧酸-2-甲酯为起始原料,经过缩醛脱保护、环合、酰胺化、脱甲基以及强碱成盐五步反应合成了多替拉韦钠,总收率53.5%,终产品纯度99%以上,各项指标均符合美国药典要求。对各步骤的工艺条件与参数进行了摸索,结合软件设计实验并对数据进行拟合建模摸索出了最优的工艺条件及后处理方法,优化了整条路线的工艺,适合放大生产,并对API的晶型进行了研究,选择了最优的工艺条件;对工艺产生的主要杂质进行了控制和跟踪,对杂质的来源去向进行了考察,建立了完整的杂质控制策略,使最终API的杂质控制符合ICH的要求。此外,结合原料药的工艺特点,对设备材质、型号及生成能力进行了筛选,设计了适合工艺放大的工业化规模生产线,并成功进行了生产放大,各步产品质量和收率均符合预期,给出了三废的处理策略,识别工艺安全风险并建立了适合的控制策略,使生产线在满足设计要求的同时,也达到了安全环保健康的要求。